Nature：迟洪波等团队合作发现T细胞组织驻留的代谢程序增强了肿瘤免疫

组织常驻记忆CD8⁺ T (T_RM)细胞在再感染部位提供快速和长期的保护。具有TRM细胞特征的肿瘤浸润淋巴细胞维持增强的效应功能，预测对免疫治疗的反应，并伴有更好的预后。因此，对T细胞在组织中驻留的代谢策略的进一步了解可以为增强组织和实体肿瘤中的免疫反应提供新的方法。

2023年8月30日，加州大学圣地亚哥分校Ananda W. Goldrath及圣裘德儿童研究医院迟洪波等团队合作在Nature 在线发表题为“Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity”的研究论文，该研究发现记忆性CD8⁺ T细胞部署了一系列适应组织驻留，包括依赖于甲羟戊酸-胆固醇途径的非甾体产物，如辅酶Q，由转录因子SREBP2活性增加驱动。

这种代谢适应在小肠中最为明显，在小肠中，T_RM细胞与膳食胆固醇结合并保持高度激活状态，并且在小鼠和人类的不同肿瘤类型中，功能性肿瘤浸润淋巴细胞也共享这种适应。通过删除Fdft1或过表达PDSS2来加强辅酶Q的合成，可以促进线粒体呼吸、病毒感染后记忆T细胞的形成和增强抗肿瘤免疫。

总之，通过对T_RM细胞代谢的系统探索，该研究揭示了这些程序如何在急性感染的背景下促进记忆性CD8⁺ T细胞的形成并增强抗肿瘤免疫。

为了最大限度地发挥免疫保护作用，记忆性CD8⁺ T细胞分化成具有不同监测能力的功能不同的群体。这些细胞包括效应记忆T细胞(T_EM)，主要在组织中循环；中枢记忆T细胞(T_CM)，在淋巴器官中充当哨兵；T_RM细胞，成为全身组织的“永久资产”。T_RM细胞构成了CD8⁺ T细胞记忆池的大部分，可以保留额外分裂和寿命的潜力，并且由于它们靠近再感染位点和增强的细胞毒性潜力，提供了快速和有效的第一道防线，介导了对病毒和细菌感染的保护。

同样，在肿瘤中，预先存在的T_RM细胞以及具有T_RM细胞特征(T_RM细胞样)的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)在抑制恶性肿瘤的出现和免疫检查点阻断后介导肿瘤控制方面发挥着至关重要的作用，因为它们具有优越的内在功能活性。这些记忆性CD8⁺ T细胞亚群所处的不同环境决定了它们的功能和分化，潜在地施加了支持细胞适应性的不同代谢适应。此外，细胞代谢可以通过将特定的酶和代谢物与细胞命运和功能联系起来，从而引导CD8⁺ T细胞分化的过程。因此，对这些机制的理解提供了可操作的策略来编程T细胞亚型，从而增强对感染的保护并增强当前的免疫疗法。虽然已经确定了引导T_RM细胞分化的主要转录程序，但缺乏对允许T_RM细胞形成和功能的代谢变化的系统研究。

甲羟戊酸-胆固醇合成途径中间体维持非甾体代谢产物的产生（图源自Nature）

该研究发现SREBP2依赖性的甲羟戊酸-胆固醇合成途径的上调是SI T_RM细胞最明显的代谢特征。该研究强调了SI T_RM细胞对这一途径的依赖性，并暗示了对人类的潜在重大影响。总的来说，该研究确定了饮食和药物两种方法来调节肠道中的T细胞反应，证明T_RM细胞利用独特的代谢适应，可以利用它来增强实体肿瘤中CD8⁺ T细胞的功能。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06483-w