EGFR-TKI耐药后，免疫联合治疗效果如何？

EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变的NSCLC患者临床一线治疗方案，虽然在无进展生存期和总生存期均优于常规化疗，但大多数患者不可避免的会对其产生获得性耐药，给非小细胞肺癌的治疗带来新的挑战。NCCN指南推荐，若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼；若没有T790M突变或奥希替尼耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。虽然免疫单药治疗效果欠佳，但多项研究证实，免疫联合治疗生存获益远大于化疗。这意味着，在EGFR突变患者产生耐药后，免疫联合治疗可能成为一条新出路！

近日《柳叶刀呼吸医学杂志》宣布了ORIENT-31研究（NCT03802240）的第二次中期分析和生存分析结果。“ORIENT-31 ”是全球首个前瞻性、随机、双盲的 3 期研究，评估信迪利单抗联合或不联合贝伐珠单抗联合化疗（培美曲塞和顺铂）治疗 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状细胞癌患者的疗效，这类患者在接受EGFR TKI 治疗后发生进展。

符合入组标准的患者，按照1:1:1的比例分为试验组A(信迪利单抗+IBI305+培美曲塞+顺铂)；试验组B(信迪利单抗+安慰剂2+培美曲塞+顺铂)；单独化疗组C(安慰剂1+安慰剂2+培美曲塞+顺铂)。主要终点是由 IRRC 根据 RECIST v1.1 评估的 PFS。次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的 PFS、ORR 和安全性。

信迪利单抗联合化疗PFS、OS均获益

在第二次中期分析中（截止2022年3月31日)，A组、B组和 C组的无进展生存期 (PFS) 的中位随访时间分别为12.9个月、15.1个月和14.4个月。根据独立放射审查委员会 (IRRC) 的评估，A组的中位 PFS 为 7.2 个月（95%CI：6.6、9.3），B组为 5.5 个月（95%CI：4.5、6.1），C组为 4.3个月 (95%CI: 4.1、 5.3)。与 C组相比，B组 PFS 有统计学意义和临床意义的改善，HR 为 0.72 (95%CI: 0.55、 0.94, P=0.016)，达到预先指定的优势边界值。与单独化疗相比，A 组的 PFS 获益显著，HR 为 0.51（95%CI：0.39、0.67，p<0.0001）。

截止日期2022年7月4日，尽管单独化疗组的中位 OS 由于进展后的交叉而延长，但还是观察到 A 组总生存期 (OS) 获益的趋势。A 组和C组的中位 OS分别为 21.1 个月和 19.2 个月，HR=0.98。在生活质量的探索性分析中，与 C 组相比，A 组显示 EORTC 生活质量问卷核心 30 (QLQ-C30) 的全球健康状况维度评分的恶化中位时间更长。

安全性良好，与首次中期结果一致

安全性结果与第一次中期分析的结果基本一致。特别是，与治疗相关的 ≥ 3 级不良事件在 A 组中为 56%，在 B 组中为 41%，在 C组中为 49%。该研究的安全性与之前报道的信迪利单抗和贝伐珠单抗研究中观察到的一致，没有新的或意外的安全信号。

四药/三药联合破冰TKI耐药

2021年ESMO 公布了ORIENT-31研究的首次中期数据结果。IRRC 的中位PFS在A 组中为 6.9个月，在B组中为5.6个月，在C组中为4.3个月。信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs化疗，PFS显著延长（HR 0.464，95%CI：0.337、0.639；p<0.0001）。信迪利单抗+化疗vs化疗显示 PFS 获益趋势（HR 0.750，95%CI：0.555、1.013；p=0.0584）。

A组与B组的无效性分析未跨越无效性边界。A、B 和 C 组确认的 ORR 分别为 43.9%、33.1% 和 25.2%。

最常见的 3 级或 4 级治疗相关不良事件是中性粒细胞计数减少（A组20% vs B组18% vs C组18%）、白细胞计数下降（11% vs 8% vs 9%）和贫血（12% vs 7% vs 10%)。

IMpower150研究是一项多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，主要研究终点为研究者评估的ITT-WT型患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），研究者评估的Teff-high WT型患者的PFS。

该实验共纳入了1202例患者，共分为3个队列：（A）阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP组）；（B）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组）；（C）贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），患者按1：1：1的比例随机分在3个队列中。

A组OS为14.7个月。 在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80）。

在EGFR敏感突变的患者中，ABCP组对比BCP组，中位OS提高了11.3个月，29.4个月 vs 18.1个月，HR=0.6（95%CI:0.31,1.14）。在EGFR敏感突变的患者中，ACP组较BCP组未观察到OS获益。

肝转移患者是临床中关注的重点，在IMpower150研究预设肝转移亚组中，ABCP组较BCP组的OS延长了4.1个月，分别为13.2个月 vs 9.1个月（HR=0.67，95%CI：0.45-1.02），且在治疗初期两条OS生存曲线就已明显分开。而ACP组对比BCP组，未见显著OS差异（9.1个月 vs 7.7个月，HR=1.01，95%CI：0.68-1.51）。

IMpower150研究中有基因检测数据的920例ITT-WT患者中，24.5%存在KRAS突变。对于所有mKRAS突变患者，ABCP相比BCP显著改善中位PFS（8.11个月 vs 5.82个月）和OS（19.81个月 vs 9.86个月）。在全部mKRAS患者中，44.9%存在STK11突变和KEAP1共同突变。这部分人群在ABCP治疗和BCP治疗的中位PFS分别为6.03个月和3.35个月（HR=0.49，95% CI：0.28-0.84） 。两组的中位OS分别为11.1个月和8.67个月（HR=0.60，95% CI：0.34-1.03）。无论KRAS突变状态或者是否存在共突变，ABCP联合模式较ACP或BCP都能进一步改善生存。

BGB-A317-2001-IIT研究是一项评估替雷利珠单抗联合化疗治疗伴EGFR敏感突变，且既往EGFR-TKI治疗失败的非鳞NSCLC疗效及安全性的前瞻、开放的Ⅱ期研究。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗，一年无进展生存率是首要研究终点，次要研究终点包括客观有效率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性等。

该研究纳入32例患者，中期分析显示，患者的ORR为59.4%，DCR为90.6%；无论何种EGFR突变亚型（19del突变型ORR为70.6%，L858R突变型ORR为42.9%）以及既往接受何种EGFR-TKI治疗方案（既往仅一线EGFR-TKIs耐药患者的ORR为58.8%，既往二线EGFR-TKIs耐药患者的ORR为60%），所有亚组均显示出良好的缩瘤作用；中位PFS和中位OS尚未成熟；总体安全性良好，≥3级TEAE发生率32.5%。

该研究创新性地设计了替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和贝伐珠单抗的治疗方案，ICIs联合去铂单药化疗和抗血管生成治疗的模式提供了一种治疗新思路，同时采用去铂化疗方案还可降低不良反应，因此，从全程治疗的角度看，保留铂类药物作为后线治疗的选择可能为患者带来更大获益，结果值得期待。

CT18研究为中国首个在EGFR＋肺癌患者中探索化疗＋免疫治疗的前瞻性研究， 是一项纳入40例第一代EGFR-TKIs治疗失败且无T790M突变晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验，评估了特瑞普利单抗联合培美曲塞和卡铂治疗的疗效和安全性。

结果显示，患者总体ORR为50%，DCR为87.5%，中位PFS为7.0个月，中位OS为23.5个月，且PD-L1阳性和高TMB患者的ORR、PFS以及OS显示更好的获益趋势，但未达到统计学差异；总体安全性良好，≥3级 TRAE发生率为65%，导致治疗终止的TRAE发生率为10%。

CheckMate 722研究是第一个在EGFR突变且对EGFR-TKI耐药的患者中评估标准含铂化疗基础上，联合免疫治疗的随机Ⅲ期试验。然而，2022年ESMO Asia大会公布了CheckMate 722研究的最终分析数据，在 294 名 EGFR 突变 NSCLC 患者中，纳武利尤单抗联合铂类和培美曲塞与单纯化疗相比，PFS没有显着改善。在至少 18.2 个月的随访中，联合化疗的 PFS 为 5.6 个月，单独化疗为 5.4 个月。

纳武利尤单抗加化疗组的中位OS 为 19.4 个月 ，单独化疗组为 15.9 个月。纳武利尤单抗联合化疗的ORR为 31%，单独化疗的客观缓解率为 27%，相应的中位DoR 分别为 6.7 个月和 5.6 个月。45% 接受纳武利尤单抗治疗的患者和 29% 接受单独化疗的患者报告了 3-4 级治疗相关不良事件。

KEYNOTE-789 是一项随机、双盲试验，比较帕博利珠单抗加培美曲塞和铂类化疗与化疗治疗TKI耐药、EGFR 突变、转移性、非鳞状非小细胞肺癌。在转移性非鳞状NSCLC患者中，培美曲塞和铂类化疗联合帕博利珠单抗与单独化疗相比，并未显示出具有统计学意义的 OS 改善。