Mol Cancer：郑州大学田鑫/阚全程等发现EGFR突变非小细胞肺癌中对吉非替尼耐药性的潜在机理

RNA5-甲基胞嘧啶（m⁵C）修饰在各种肿瘤的发病机制中起着至关重要的作用。然而，RNA-m⁵C修饰在肿瘤耐药性中的作用和分子机制尚不清楚。

2023年5月9日，郑州大学田鑫、阚全程及中国科学院北京基因组研究所杨运桂共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为“Aberrant m⁵C hypermethylation mediates intrinsic resistance to gefitinib through  NSUN2/YBX1/QSOX1 axis in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer”的研究论文，该研究表明异常的m5C超甲基化通过NSUN2 / YBX1 / QSOX1轴介导EGFR突变非小细胞肺癌中对吉非替尼的内在耐药性。

RNA-m⁵C超甲基化和NSUN2与EGFR-TKIs的内在抗性显著相关。NSUN2的过表达导致吉非替尼耐药性和肿瘤复发，而NSUN2基因抑制导致肿瘤消退，并在体外和体内克服了对吉非替尼耐药性。综合RNAseq和m⁵C-BisSeq分析确定静止素Q6硫基氧化酶1（QSOX1）是m⁵C异常修饰的潜在靶点。NSUN2甲基化了QSOX1编码序列区，导致QSOX1通过m⁵C“阅读器”Y-框结合蛋白1（YBX1）的翻译增强。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的固有和获得性耐药性是EGFR-突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗失败的主要原因。EGFR-TKIs获得性耐药的分子机制已被很好地阐明，包括二次T790M突变（50-60%）、MET扩增（5-22%）、HER2扩增（~12%）和转化为小细胞肺癌（SCLC）（3-10%）。然而，EGFR-TKIs内在耐药性的机制在很大程度上仍然未知。尽管EGFR外显子20插入突变、BIM缺失多态性和MDM2扩增已被确定为某些情况下对EGFR TKIs产生内在耐药性的原因，但实际的分子机制似乎要复杂得多，急需解决以改善患者预后。

5-甲基胞嘧啶（m⁵C）是哺乳动物mRNA转录后的关键修饰。它由NOP2/Sun结构域（NSUN）RNA甲基转移酶或DNA甲基转移酶2（DNMT2）催化，并可被四甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）脱甲基。Aly/REF输出因子（ALYREF）识别m⁵C修饰的mRNA以促进mRNA核输出，而YBX1直接与m⁵C甲基化的mRNA结合以稳定mRNA。最近，据报道，m⁵C异常修饰与膀胱癌症、胃癌和食管鳞癌的发病和发展有关。

然而，很少有人关注RNA m⁵C修饰在肿瘤耐药性中的作用及其机制。另一种RNA甲基化修饰，N⁶-甲基腺苷（m⁶A），据报道与获得性抵抗不同的癌症治疗有关。基于以上所有信息，研究人员猜测携带EGFR激活突变的NSCLC患者在EGFR-TKIs治疗后会产生异常的m⁵C甲基化，导致对EGFR-TKI的内在耐药性。

机理模式图（图源自Molecular Cancer ）

该研究报道了异常的m⁵C超甲基化通过靶向NSCLC中的QSOX1赋予吉非替尼固有的耐药性。RNA m⁵C“写入器”NSUN2以m⁵C-YBX1依赖的方式调节QSOX1 mRNA翻译。NSUN2-YBX1-QSOX1途径的遗传沉默克服了非小细胞肺癌中固有的吉非替尼耐药性。因此，该研究揭示了一种以前未被识别的NSUN2-YBX1-QSOX1信号轴在EGFR-TKIs内在耐药性的NSCLC患者的预后和治疗中的作用。

原文链接：

https://doi.org/10.1186/s12943-023-01780-4