Front Endocrinol：中国学者发表肠道菌群与甲状腺结节的因果关系孟德尔随机研究

甲状腺结节(TNs)被认为是甲状腺的局部肿大，是内分泌疾病的一种常见类型。TNs的年发病率正在上升，女性的患病率大约是男性的三倍。在长期随访中，观察到一部分TNs患者的结节分级增加。在这些患者中，通过细针穿刺活检诊断为甲状腺癌(TC)的比例从4.0%到6.5%不等。甲状腺癌给全球健康造成了巨大负担，并给患者带来了显著的心理压力。研究已经确定了tnn的几个危险因素，包括辐射暴露、遗传易感、雌激素水平、体重指数(BMI)、吸烟习惯和代谢综合征。最近，肠道微生物群(GM)和甲状腺健康之间的相关性引起了相当大的关注。然而，TNs的具体发病机制尚不清楚，缺乏有效的临床治疗策略。

转基因，也被称为肠道菌群，包括一个复杂的生态系统的细菌，病毒，真菌和其他微生物居住在人类胃肠道。该生态系统主要由健康成人的细菌组成，包括厌氧和好氧生物的混合物，双歧杆菌和乳酸杆菌的显著存在。转基因在健康中起着至关重要的作用，支持消化、营养吸收、代谢和免疫功能。然而，饮食、药物使用和压力的改变会破坏微生物平衡，潜在地有利于致病菌，引发或加剧疾病。在过去的十年中，大量的研究致力于探索微生物群落对各种疾病的影响，肯定了它们的关键作用。转基因干扰与影响神经系统、心血管系统和呼吸系统等疾病，包括内分泌系统内一个关键器官甲状腺的疾病之间已经确立了因果关系。甲状腺上皮和胃肠道上皮都是内胚层上皮，它们在功能和形态上具有相似性，并相互调节，维持甲状腺和胃肠道的稳态。

甲状腺和胃肠道疾病的高发生率强调了潜在的甲状腺-肠道轴。众所周知，甲状腺激素可以增强胃肠蠕动，甲状腺功能障碍通常表现为消化不良、腹泻、便秘和微生物群失调等胃肠道疾病。GM影响多种甲状腺疾病，包括桥本甲状腺炎、TC、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。转基因生物拥有多种降解酶，参与碘、硒、锌和铁等多种营养物质的代谢。它在矿物质和维生素的合成和调节中也起着至关重要的作用。GM影响甲状腺的机制可能包括影响去碘酶活性和抑制TSH，直接影响甲状腺激素水平，并可能导致甲状腺功能障碍。此外，转基因可能促进炎症和降低免疫耐受，从而改变免疫反应。这会破坏肠道的机械和免疫屏障，增加肠道通透性，促进细菌易位，最终引发局部和全身炎症反应。研究已经将转基因成分及其代谢活动，如丁酸盐的产生，与TNs的存在及其TI-RADS分级联系起来，这表明对甲状腺功能有相互影响。早期识别TN危险因素对于制定诊断和治疗策略至关重要。目前，干预转基因的主要方法包括给药益生菌和粪便微生物群移植。

孟德尔随机化(MR)使用单核苷酸多态性(snp)作为全基因组关联研究(GWAS)的工具变量(IVs)，用于推断暴露与结果之间的因果关系。MR模拟随机对照试验(RCTs)的随机分配机制，为规避观察性研究固有的局限性和偏差提供了一个强大的工具。磁共振成像在描述复杂疾病因果通路中的应用已经扩展到探索转基因与一系列疾病之间的联系，包括自身免疫性疾病、心血管疾病和精神疾病。然而，转基因与TNs之间的因果关系尚不明确。转基因作为疾病发病的关键环境因素，值得重点研究。系统综述表明，缺乏对转基因与TNs之间因果关系的研究。因此，本研究旨在利用来自MiBioGen和FinnGen联盟的GWAS汇总数据，采用MR分析来阐明GM和TNs之间的双向因果关系。本研究旨在为tnn的预防和管理提供新的见解。

方法:采用MiBioGen联盟(n=18,340)和FinnGen联盟(1,634例TNs病例，263,704例对照)的汇总统计数据，进行单变量和多变量MR分析，探讨GM-TNs的相关性。采用方差反加权、MR-Egger回归、加权中位数和MR-PRESSO等技术进行因果推理。通过Cochran’s Q统计和留一分析评估工具变量异质性。反向MR应用于显示显著正向MR关联的分类群，并对混杂因素进行多变量调整。

MR随机化研究流程图及关键假设

基于MR分析的肠道微生物群对甲状腺结节的因果影响

森林图说明了肠道微生物群对甲状腺结节的因果效应，使用五种MR分析方法

森林图说明了肠道微生物群对甲状腺结节的因果影响，使用IVW方法调整了五个混杂因素(包括高血压、3级肥胖、饮酒、2型糖尿病和曾经吸烟)。

结果:我们的研究结果表明，某些微生物群，确定为Ruminococcaceae_NK4A214_group (OR, 1.89;95%置信区间,0.47 - -7.64;p = 0.040)，Senegalimassilia(OR, 1.72;95%置信区间,1.03 - -2.87;p =0.037)，Lachnospiraceae(OR,0.64;95%置信区间,0.41 - -0.99;p =0.045)，对TNs的发展表现出保护性影响，表明负相关因果关系。相比之下，微生物群分类为Desulfovibrionales (OR, 0.63;95%置信区间,0.41 - -0.95;p =0.028)， Prevotella_7 (OR, 0.79;95%置信区间,0.63 - -1.00;p =0.049)， Faecalibacterium (OR, 0.66;95%置信区间,0.44 - -1.00;p =0.050)， Desulfovibrionaceae (OR, 0.55;95%置信区间,0.35 - -0.86;p =0.008)，Deltaproteobacteria(OR, 0.65;95%置信区间,0.43 - -0.97;p =0.036)与TNs呈正相关，提示它们可能是危险因素。反向MR分析没有建立显著的因果关系。综合校正混杂因素后，分类群Desulfovibrionales(目)、Desulfovibrionaceae(科)、Deltaproteobacteria(纲)仍被认为是TNs风险的潜在贡献者。

讨论:本研究证实了转基因成分与TNs发展之间的重要因果关系，强调了甲状腺-肠轴的相关性。研究结果主张将转基因基因剖面整合到TNs的预防和管理中，为该领域的进一步研究奠定了基础。

原始出处

Shaoshuai, Yan;  Jiawei, He;  Xudong, Yu; Causal relationship between gut microbiota and thyroid nodules: a bidirectional two-sample Mendelian randomization study.Front Endocrinol (Lausanne) 2024;15(0):1417009