NEJM：王伊龙教授团队发现轻型缺血性卒中双联抗板治疗启动时间窗或延长至72小时（INSPIRES研究）

2023年12月28日，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF=158.5）发表了首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队的INSPIRES研究（高危颅内外大动脉狭窄强化药物治疗研究）抗血小板部分的结果（图1），研究结果表明在发病72小时内的动脉粥样硬化性轻型缺血性卒中或高危TIA患者，强化抗血小板治疗方案（氯吡格雷联合阿司匹林21天，后续单用氯吡格雷至90天）相比阿司匹林单药显著降低90天卒中风险（缺血及出血性卒中）1。

图1. INSPIRES研究发表于NEJM杂志

研究背景及目的

急性缺血性卒中和短暂脑缺血发作（TIA）具有高复发、高致残的风险。2013年发表于NEJM的CHANCE研究证明，在发病24小时内的轻型卒中（NIHSS≤3）或高危TIA（ABCD2≥4）患者，强化抗血小板方案（氯吡格雷联合阿司匹林21天，后续单用氯吡格雷至90天）相比阿司匹林单药治疗显著降低32%的90天全部卒中风险，且不增加出血风险，打破了脑血管病双抗治疗的“禁区”2。2018年发表于NEJM的POINT研究验证了双抗治疗在该人群的疗效获益，但由于双抗时间过长（90天），出血风险增加3。后续发表的POINT研究二次分析4及POINT与CHANCE研究的联合分析5结果均显示，21天短程双抗的治疗方案获益最佳。基于上述系列高质量证据，国内外指南一致推荐发病24小时内的非心源性轻型缺血性卒中或高危TIA，应首选氯吡格雷联合阿司匹林并持续21天。

然而在实际临床，受限于24小时的时间窗限制，很多患者未能及时到院并接收最佳治疗方案。近年来，一些亚组和Meta分析结果显示，发病时间窗至72h或NIHSS评分4-5分的患者似乎也能从强化抗板治疗中获益，然而尚缺乏高级别的证据证实。此外，THALES和CHANCE研究的亚组分析提示动脉粥样硬化病因的患者可能从强化抗板治疗中获益更多。

基于此，王伊龙教授团队开展了INSPIRES研究，旨在对发病72h内的颅内外大动脉粥样硬化病因的轻型缺血性卒中（NIHSS≤5）或高危TIA（ABCD2≥4）患者，启动强化抗板治疗相较于阿司匹林单药治疗降低90天内卒中复发的有效性和安全性，强化抗板方案沿用了CHANCE研究的设计（氯吡格雷联合阿司匹林21天，后续单用氯吡格雷至90天）6。

研究方法

INSPIRES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2×2析因临床试验。评估发病72小时的强化抗板联合强化降脂在动脉粥样硬化性轻型缺血性卒中或高危TIA中的疗效和安全性，本次发表为抗板臂的分析结果。研究在中国222家中心开展，共纳入6100例发病72小时内的轻型缺血性卒中（NIHSS≤5）或高危TIA（ABCD2≥4）患者，且影像学伴颅内或颅外责任大动脉狭窄（狭窄率≥50%）或存在大动脉粥样硬化病因的急性多发梗死病灶。所有受试者1:1随机分配到2个抗板治疗组，强化抗板组氯吡格雷联合阿司匹林治疗21天，后续单用氯吡格雷至90天，对照组氯吡格雷安慰剂联合阿司匹林治疗90天。主要终点为90天内的卒中（缺血及出血性卒中），主要安全终点为90天中重度出血（GUSTO标准）。

研究结果

强化抗板治疗组的222名患者（7.3%）和阿司匹林单药组的279名患者（9.2%）在90天内发生了新发卒中。相比阿司匹林单药治疗，强化抗板治疗使90天新发卒中风险显著降低21%（HR=0.79；95% CI：0.66-0.94；P=0.008），如图2所示。

图2. 强化抗板治疗组与阿司匹林单药组90天新发卒中比较

强化抗板治疗组和阿司匹林单药组分别有27例（0.9%）和13例（0.4%）患者发生中-重度出血（HR=2.08；95%CI：1.07-4.04；P=0.03），如图3所示。

图3. 强化抗板治疗组与阿司匹林单药治疗组中-重度出血事件比较

次要疗效终点方面，强化抗板治疗组的复合血管事件（卒中、心梗和血管性死亡）（HR=0.80；95%CI：0.67-0.96）、缺血性卒中（HR=0.75；95%CI：0.63-0.90）和TIA（HR=0.54；95%CI：0.32-0.91）的发生风险均低于标准抗板治疗组。次要安全性终点（肝毒性、肌肉毒性、全因死亡）在两组的发生风险相似，如表1所示。

表1.强化抗板治疗组与阿司匹林单药组有效性和安全性终点比较

讨论及NEJM同期述评

卒中是全球导致残疾和死亡的主要原因之一，尤其是轻型卒中或TIA患者在发病后1周内的复发风险高达10% 。自2013年起NEJM发表的天坛医院王拥军教授团队主导或参与的CHANCE、POINT、THALES，CHANCE-2等研究证实，此类患者在症状发生12-24小时内接受短程双联抗血小板治疗可显著降低卒中复发风险，并被国内外指南以最高级别推荐。然而，此时间窗内就医患者比例有限，将治疗时间窗延长至24小时以上将造福更多患者，但此前尚无高级别证据。INSPIRES研究首次为发病72小时内的轻型卒中和高危TIA人群应用双联抗板提供了高级别的医学循证证据。这是今年NEJM杂志的中国第3篇，首都医科大学附属北京天坛医院的第2篇卒中研究，也是自2013年以来NEJM发表的第8篇中国团队主导的卒中临床研究。来自美国加州大学旧金山分校的Anthony Kim教授在NEJM杂志同期发表对INSPIRES研究的述评7，高度评价了INSPIRES研究的重要意义，并指出该研究将双联抗血小板的时间窗拓展至72小时，且纳入的卒中人群较既往研究略重（NIHSS评分由≤3分扩大至≤5分），这一研究拓展了双联抗血小板治疗的适应人群，结果令人兴奋。

研究结论

颅内外大动脉粥样硬化病因的急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者，在发病72小时内启动氯吡格雷联合阿司匹林强化抗血小板治疗，相比于阿司匹林单药治疗，显著降低90天新发卒中风险，伴有中-重度出血风险轻度增高。INSPIRES研究结果将有助于为发病24-72小时内的大动脉粥样硬化性轻中度缺血性卒中（NIHSS≤5）或高危TIA（ABCD2≥4）患者的强化抗板治疗提供高级别的循证医学证据，将强化抗板治疗的获益人群发病时间窗从目前指南推荐的24h扩大到72h、NIHSS评分由3分扩大到5分，可为基于影像指导病因/发病机制分型的缺血性卒中的临床精准化诊疗决策提供更多依据。

参考文献：

1. Gao Y, et al. N Engl J Med 2023; 389:2413-2424

2. Wang Y, et al. N Engl J Med 2013;369:11-19.

3. Johnston SC, et al. N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):215-225.

4. Johnston SC, et al. CIRCULATION. 2019 Aug 20;140(8):658-664.

5. Pan Y, et al. JAMA Neurol. 2019 Dec 1;76(12):1466-1473.

6. Gao Y, et al. Stroke Vasc Neurol. 2023 Jan 27;svn-2022-002084.

7. Anthony S. Kim. N Engl J Med 2023; 389:2478-2479