Nat Commun：同济大学周彩存等团队合作揭示肺癌转移前状态定位的新视角

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，每年死亡人数超过150万。肺癌病理类型85%以上为非小细胞肺癌（NSCLC）1，其中肺腺癌（LUAD）占40%以上2。早期发现有效的肺癌转移策略对提高肺癌患者的生存率具有重要意义。

2024 年 11 月 14 日，同济大学周彩存及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈洛南共同通讯在 Nature Communications在线发表题为 “Multi-omics with dynamic network biomarker algorithm prefigures organ-specific metastasis of lung adenocarcinoma” 的研究论文，该研究对肺癌转移前状态的定位提供了新的视角，并初步探讨了其临床应用价值，有助于更可行、更有效地早期发现肺癌转移。

该研究采用动态网络生物标志物（DNB）算法，结合原发病灶单细胞RNA测序（scRNA-seq）和血清液相色谱-质谱分析数据，利用四种主要类型肺癌远处转移的两个临床队列，展示了预示肺癌部位特异性转移的标记基因和血清分泌组。此外，作者定位了癌细胞的中间状态，以及它的基因特征，在每个转移状态轨迹中，癌细胞在这个阶段仍然没有特异性的器官亲和性。并基于筛选后的scRNA-seq数据，成功构建并验证了用于预测癌细胞转移状态轨迹的集成神经网络模型。

转移是一个涉及多个阶段的进化过程，如癌细胞从原发肿瘤扩散到侵入血液或淋巴系统，在血液和/或淋巴系统中生存，嵌入远端器官，在新环境中生存，以及形成新的转移瘤。在临床上，肺癌转移的标准检测方法仍然是影像学技术。然而，肺癌细胞可以转移到其他部位，甚至在原发肿瘤诊断之前。既往研究表明，原发肿瘤诊断前，肿瘤细胞向淋巴结转移的平均时间为4.26±0.74年5。胸膜转移和远处转移在发现原发肿瘤前的平均播散时间为~2.11±0.33年，这些结果与之前的一项包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌在内的泛癌症研究一致，该研究表明，总体肺癌转移的起始年龄为3.6岁。因此，尽早识别肺癌转移非常重要，即使癌细胞仍处于转移前状态，没有特异性的器官亲和性，这是通过常规方法难以实现的。此外，由于疾病的隐蔽性，通过更临床可及的方法捕捉癌症转移的早期信号也很重要。

血液途径在肺癌骨和脑转移中占很大比例。同时，随着近年来液体活检技术的快速发展，各种研究旨在探索外周血中潜在的生物标志物，以预测肺癌的进展和转移。先前的研究表明，癌细胞会分泌一些蛋白质，帮助通过外周血在特定器官中建立转移前壁龛，这可能有助于癌细胞随后的转移。

基于 DNB 算法发现与五种不同状态相关的转移性分泌蛋白组（图源自Nature Communications）

为了解决这个问题，作者将包括四种主要类型肺癌远处转移的两个临床队列的数据与原发病变的单细胞RNA测序（scRNA-seq）和血清的液相色谱-质谱分析（LC-MS）数据进行重叠。然后引入了动态网络生物标志物（dynamic network biomarker， DNB）方法，这是一种基于时间表达序列对基因表达网络进行数学建模的方法，该序列可以识别出肺癌早期转移前状态的生物标志物，该方法基于疾病发展经历三种状态的理论，即正常状态、疾病前状态和疾病状态。因此，DNB方法可以揭示肺癌转移前表达变化的关键基因和早期诊断有转移潜力的原位肺癌所必需的生物标志物。通过整合两个临床队列的结果，可以进一步获得指示器官特异性转移的血清关键蛋白，这些蛋白可以通过标准的实验室检查轻松检测到，并转化为临床可行的预测工具。

在这项工作中，通过观察转移状态轨迹中关键基因的表达趋势，作者确定了每次转移的转移前状态，并在单细胞水平上描述了相应的转录组特征。此外，该研究成功构建并验证了基于神经网络预测转移部位的集成单细胞分类系统，并通过集成模型分类器方法进一步验证了结果，该方法可以更准确地区分肺癌的特定转移部位。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53849-3