Science Translational Medicine：脊髓损伤后病变水平依赖性全身肌肉消耗由小鼠的糖皮质激素信号介导

骨骼肌质量的丧失是脊髓损伤（SCI）的普遍后果。神经康复的临床疗效是改善脊髓损伤后功能恢复的唯一成功疗法，取决于从肌肉传递回脊髓的信号，并受到脊髓分裂后肌肉流失的速率限制。保持肌肉对脊髓损伤患者至关重要，甚至超出了运动恢复的能力。

肌肉流失会引起继发性脊髓损伤并发症，如压疮、呼吸功能减退、代谢综合征、骨质疏松症、痉挛和心血管功能障碍。低体重指数患者的死亡率升高进一步表明SCI后肌肉的保护功能。因此，保持肌肉质量是一个合理的治疗目标，可以降低发病率并优化SCI患者的临床结果。

肌肉具有高度的塑性，是人类最丰富的组织，占总体重的40%至50%。肌肉蛋白合成和降解之间的动态通量由神经、机械和荷尔蒙信号的复杂相互作用控制。SCI破坏了中央运动神经（上运动神经元损伤）和亚损伤肌肉的自愿使用（瘫痪）。

随后脱节性瘫痪肌肉的“萎缩”被认为是不使用的最终后果。然而，人类SCI后早期瘫痪的肌肉消瘦超过了可归因于禁用萎缩和重症监护室（ICU）获得性消瘦。尽管缺乏一致的比较临床和实验数据，但也可能发生非瘫痪（超脱位）肌肉消耗。系统性肌肉消耗综合征将意味着存在引发肌肉蛋白降解的广泛机制。

这项研究的目标是在脊髓损伤后尽早评估全身肌肉反应，超越瘫痪的肌肉群。为此，我们试图调查SCI病变水平依赖性系统效应的作用，并将其从归因于废弃或去神经的局部效应中解脱离出来。SCI是一种危及生命的事件，能够诱发类似于“战斗或逃跑”反应的系统状。

触发应力轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）顺行激活的能力取决于SCI病变水平。鉴于肾上腺作为主要稳态效应器官的重要作用，我们假设它们在T4至T5以上的SCI病变的去神经（去中心化）将有害地影响肌肉的体内平衡。

2023年12月20日发表在Science Translational Medicine的文章，确定了SCI后第一周的系统性肌肉消耗。本文确定了时间动力学和特征，并进一步表征了潜在的分子驱动因素。非瘫痪和瘫痪的肌肉质量损失都因高（T3）而加剧，相对于低（T9），胸囊性SCI，并依赖性糖皮质激素。

显微外科、药理学和分子“功能丧失”干预措施始终保持全身肌肉质量，包括（i）肾上腺切除术（ADX）或（ii）糖皮质激素受体（GR）拮抗剂米非司酮[MIF（RU-486）]治疗。体内肌肉特异性GR缺失[骨骼肌特异性GR敲除（SMGRKO）]完全消除了系统性肌肉消瘦的SCI病变水平依赖性（“神经源性”）加重。

本文展示了系统性浪费，这也影响了神经性非瘫痪（超神经）肌肉，并在小鼠实验性脊髓损伤后1周内出现。研究结果显示，系统性肌肉萎缩导致肌肉无力，优先影响快速2型肌纤维，与低（T9）胸腔截瘫相比，在高（T3）后恶化，表明病变水平依赖性（“神经源性”）机制。

SCI诱导的全身肌肉消耗在3天内迅速出现，与病变水平有关，并损害肌肉功能

非瘫痪肌肉的浪费及其快速发作和严重程度超出了无法用的解释，这意味着未知的系统驱动因素。肌肉转录组和生化分析在T3 SCI后早期发现了糖皮质激素介导的分解代谢特征。SCI诱导的全身肌肉消瘦通过（i）内源性糖皮质激素消融（肾上腺切除术）和（ii）药理糖皮质皮质激素受体（GR）阻断来缓解，并且（iii）在T3后相对于T9 SCI后通过遗传肌肉特异性GR缺失完全预防。

综上所述，这项研究将SCI诱导的骨骼肌在SCI后早期消耗确定为系统表型，在上（非瘫痪）和下（瘫痪）上降低肌肉质量和功能。虽然两者都会导致截瘫，但高（T3）但不低（T9）胸腔脊髓损伤会破坏中枢神经系统对内分泌肾上腺功能的控制，导致高皮质醇症，进而导致糖皮质激素介导的全身肌肉消耗。

这些数据表明，SCI诱导的肌肉变化不仅仅限于特定亚痹性瘫痪肌肉的逐渐消用介导的萎缩，而且还涉及由循环肾上腺衍生的糖皮质激素浓度升高驱动的全身神经内分泌分解代谢机制。保护骨骼肌免受SCI诱导的系统性糖皮质激素介导的消耗可能是保持肌肉功能和优化再生性脊髓损伤疗法结果的治疗候选药物。

原文出处

Markus E. Harrigan et al. Lesion level–dependent systemic muscle wasting after spinal cord injury is mediated by glucocorticoid signaling in mice.Sci. Transl. Med.15,eadh2156(2023).DOI:10.1126/scitranslmed.adh2156