Nature：癌症免疫逃逸基因图谱

在过去的十年中，不同形式的免疫治疗已经成为真正有效的癌症治疗方法，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的癌症免疫疗法彻底改变了癌症领域。然而，免疫治疗只在一部分患者中产生持久反应，而不是对所有癌症类型都能产生持久反应。

癌细胞会发生所谓的癌症抗性突变，导致对治疗的恶化反应，因此，在分子水平上了解癌症如何发展对免疫疗法的抵抗力，使癌症免疫疗法更广泛地应用，这一点非常重要。

2020年9月23日，最新一期的 Nature 杂志在线发表了加拿大多伦多大学 Jason Moffat 团队题为：Functional genomic landscape of cancer-intrinsic evasion of killing by T cells 的研究论文。

研究团队通过CRISPR筛选，在乳腺癌、结直肠癌、肾癌和黑色素瘤的6种小鼠肿瘤细胞中进行筛选，成功鉴定了182个“核心癌症固有免疫逃逸基因”，这些基因的缺失使癌细胞对T细胞攻击更加敏感或更具有抵抗力。这项研究成功绘制了癌症免疫逃逸基因图谱，为开发免疫疗法铺平了道路。

在免疫疗法中，通过改造癌症患者自身的免疫细胞（杀伤性T细胞）用以发现和消灭癌细胞的CAR-T疗法，在白血病、淋巴瘤等血液类癌症中取得了辉煌成就，但是，对大多数癌症患者，尤其是实体瘤患者，CAR-T疗法效果不佳。

这是免疫系统与癌细胞之间的一场战争，免疫系统试图寻找并杀死癌细胞，而癌细胞则努力逃避免疫系统的杀伤作用。

个体内和个体间肿瘤细胞的不同变异会导致肿瘤异质性，从而影响对治疗的反应，使癌症治疗变得更加复杂。所以，找到在一种肿瘤中导致免疫逃逸的基因，意义并不大，我们需要找到的是在多种癌症中调控免疫逃逸的基因，这才是最佳治疗靶标。

研究团队使用了CRISPR筛选技术，寻找可调控来自乳腺癌（4T1 、EMT6）、结直肠癌（CT26、MC38）、肾癌（Renca）和黑色素瘤（B16）的六种遗传多样性肿瘤模型中免疫逃逸的基因。研究团队成功鉴定了182个“核心癌症固有免疫逃逸基因”，这些基因的缺失使癌细胞对T细胞攻击更加敏感或更具有抵抗力。

研究团队发现，这些增强癌症免疫逃逸的基因包含了目前所有已确认的对免疫疗法无效的癌症患者出现的突变基因，进一步表明该方法的有效性。

这182个“核心癌症固有免疫逃逸基因”，有许多基因之前没有发现与免疫逃逸有任何联系。这意味着这一癌症免疫逃逸基因图谱包含了丰富的新的生物学信息。

细胞自噬（Autophagy）是细胞加速循环利用其成分以减轻压力后损伤的过程，自噬相关基因是免疫逃逸的关键，因此，靶向自噬基因来增强癌症对免疫疗法的敏感性的方法似乎具有可行性。

然而，研究团队进一步深入研究发现，成对删除某些自噬基因会使细胞对免疫系统杀伤具有抵抗力。这意味着，如果肿瘤已经出现了一个自噬基因突变，那么将免疫疗法与靶向另一种自噬基因的药物相结合的治疗方法，反而会使该患者的疾病恶化。这是之前从未预料到的。

更重要的是，该研究表明自噬通路的多效性可能会导致靶向单个基因的免疫疗法失效，遗传背景、已存在哪些突变，在很大程度上决定了引入第二种突变是否对免疫治疗无效、增强抵抗或增加敏感性。

总的来说，该研究通过对功能和遗传上不同的肿瘤细胞系进行CRISPR筛选，确定了一组核心保守的介导癌症免疫逃逸的基因和通路，为开发免疫疗法铺平了道路。

原始出处：

Keith A Lawson, Cristovo M Sousa, Xiaoyu Zhang, et al.Functional genomic landscape of cancer-intrinsic evasion of killing by T cells.Nature. 2020 Sep 23. doi: 10.1038/s41586-020-2746-2.