【论著】心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗临床结局的影响因素分析

摘要：目的 分析心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗临床结局不良的影响因素｡方法 回顾性连续纳入2018年9月至2020年9月苏州大学附属第一医院和江阴市人民医院卒中中心心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗(包括单纯静脉溶栓､机械取栓和桥接治疗)患者｡详细收集患者资料,包括性别､年龄､既往史(高血压病､糖尿病､高脂血症､缺血性卒中､冠心病､慢性心力衰竭､吸烟史);收集入院检查指标[首次发现异常至急诊时间､收缩压､舒张压､美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分]及治疗前实验室检查结果[随机血糖､D-二聚体､超敏C反应蛋白､N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)､纤维蛋白原];根据患者头颈部CT血管成像+ CT灌注成像区分责任血管所在部位(前循环､后循环､前后循环)并收集相关影像学参数(梗死核心体积和缺血半暗带体积)｡单纯静脉溶栓和桥接治疗患者收集入院至静脉溶栓时间,机械取栓和桥接治疗患者收集入院至动脉穿刺时间及取栓后血管再通情况[改良脑梗死溶栓(mTICI)分级]｡收集患者出院时情况(出院NIHSS评分)｡根据出院后90 d随访mRS评分将患者分为结局不良(mRS评分3 ~ 6分)组和结局良好(mRS评分0 ~ 2分)组,比较两组患者基线资料,通过多因素Logistic回归分析方法分析影响心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗临床结局的因素,并分别生成受试者工作特征(ROC)曲线,计算曲线下面积,探讨对结局不良的预测价值｡ 结果 共纳入心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗患者152 例,男86 例,女66 例;年龄38 ~ 91 岁,平均(73 ± 10)岁｡其中单纯静脉溶栓52例,单纯机械取栓24例,桥接治疗76例｡再灌注治疗后结局不良患者69例(结局不良组),结局良好患者83例(结局良好组),两组患者年龄､糖尿病､首次发现异常至急诊时间､入院收缩压､入院舒张压､入院NIHSS评分､治疗前D-二聚体､超敏C反应蛋白和NT-proBNP水平差异均有统计学意义(均P < 0. 05);在CT灌注参数方面,结局不良组具有较大的梗死核心[49(20,84)ml比8(2,19)ml,Z = -7.049,P <0.01]和缺血半暗带体积[164(107,243)ml比55(17,131)ml,Z = -6.128,P <0.01]｡多因素Logistic回归分析显示,心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗结局不良的独立影响因素包括入院NIHSS评分(OR = 1. 203,95% CI:1. 085 ~ 1. 334,P < 0. 01)､梗死核心体积(OR =1.048,95% CI:1. 023 ~ 1. 073,P < 0. 01)｡联合入院NIHSS评分和梗死核心体积二者的ROC曲线下面积为0. 897(P < 0. 01)｡ 结论 心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗后结局不良的独立影响因素包括入院NIHSS评分和梗死核心体积,联合入院NIHSS评分与梗死核心体积或可对结局不良患者进行有效预测｡

《<中国脑卒中防治报告2021 >概要》指出,卒中是我国伤残调整生命年的第一大病因,中国缺血性卒中的患病率由2010 年的1 100/ 10 万增至2019 年的1 256 / 10 万｡心房颤动是常见的心律失常之一,中国国家卒中筛查及预防中心研究数据显示,大于40 岁人群心房颤动的患病率为2. 31%,存在心房颤动和不存在心房颤动的被调查者卒中发病率分别为9. 48%和2. 26% ｡

静脉溶栓治疗缺血性卒中的获益可因合并心房颤动而改变,接受静脉溶栓后,相较于无心房颤动的非心源性卒中患者,存在心房颤动的心源性卒中患者溶栓后90 d改良Rankin量表(mRS)评分较高,具有较差的短期临床结局｡心房颤动是引起急性脑梗死结局不良的重要因素之一,对于在静脉溶栓时间窗内的心房颤动相关急性脑梗死患者仍鼓励行静脉溶栓治疗,同时需根据患者的年龄､基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､心房颤动类型等因素综合考虑,进行个体化治疗｡荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机临床试验(multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands, MR CLEAN)的二次分析报道了心房颤动对急性脑梗死机械取栓效果的影响,以治疗后90 d mRS评分作为评价指标,不合并心房颤动的急性脑梗死患者机械取栓相比非机械取栓治疗优势明显(OR = 1. 9,95% CI:1. 3 ~ 2. 7,P = 0. 03);而合并心房颤动的患者机械取栓与非机械取栓治疗相比效果未见明显优势(OR = 1. 0,95% CI:0. 6 ~ 1. 9,P = 0. 12),但也有研究结果提示心房颤动不影响急性脑梗死机械取栓治疗90 d后的mRS评分｡

本研究对心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗(包括静脉溶栓､机械取栓及桥接治疗)患者的临床资料进行回顾性研究,探讨心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗临床结局的影响因素｡

1 对象与方法

1. 1 对象

通过查阅江阴市人民医院及苏州大学附属第一医院卒中随访数据库系统,回顾性连续纳入2018年9月至2020年9月心房颤动相关心源性脑梗死行再灌注治疗患者｡

纳入标准:(1)年龄≥18岁,符合急性脑梗死诊断标准,诊断标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》;(2)符合心房颤动诊断标准,心房颤动包括既往存在心房颤动病史､既往无心房颤动史但住院期间心电图证实存在心房颤动;(3)心房颤动相关心源性脑梗死的判定标准采用急性缺血性卒中10172 治疗试验(trial of Org 10172 in acute stroke treatment, TOAST)分型标准,同时参考卒中亚型分型条目,如果近端颅内外责任动脉狭窄率< 50%,但存在易损斑块的证据,视为大动脉粥样硬化证据;(4)再灌注治疗按照2013年和2018年美国心脏协会/美国卒中协会指南标准,静脉溶栓治疗在发病4. 5 h时间窗内进行,机械取栓在发病6 h时间窗内进行,对于超过时间窗的患者,机械取栓方案采用应用扩散加权成像或CT灌注成像联合临床不匹配对醒后卒中和晚就诊卒中患者使用Trevo装置行神经介入治疗(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo,DAWN)或缺血性卒中影像学评估后血管内治疗3(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3,DEFUSE 3)标准执行,出院后参照《中国心房颤动患者卒中预防规范(2017)》及《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》标准规律抗凝。

排除标准:(1)合并恶性肿瘤､严重肝肾功能不全､急性心肌梗死等严重影响卒中结局的疾病;(2)心脏起搏器置入或先天性心脏病患者;(3)出院后随访不合作患者｡

本研究方案经江阴市人民医院伦理委员会审核批准[伦理号:(2023)伦审研第(016)号],患者或其家属签署诊疗知情同意书｡

1. 2 资料收集

收集患者人口学资料(性别､年龄)､既往史(包括高血压病､糖尿病､高脂血症､缺血性卒中[19]､冠心病[23]､慢性心力衰竭[24]､吸烟史[25]等);收集入院检查指标[包括首次发现异常至急诊时间､收缩压(正常范围:>90mmHg且<140mmHg)､舒张压(正常范围:> 60 mmHg且< 90 mmHg)､NIHSS评分[26]]及治疗前实验室检查结果[包括随机血糖(正常范围:3. 9 ~ 1. 1 mmol / L)､D-二聚体(参考值:<0. 5 mg / L)､超敏C 反应蛋白(参考值:< 1 mg / L)､N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP;参考值:< 450 ng / L)､纤维蛋白原(参考值:2 ~ 4 g / L)];根据患者头颈部CT血管成像+ CT灌注成像区分责任血管所在部位(前循环､后循环､前后循环),并收集相关影像学参数(包括梗死核心体积和缺血半暗带体积;单纯静脉溶栓和桥接治疗患者为使用静脉溶栓药物后随即行该检查后的参数,单纯机械取栓患者为取栓前的检查参数),梗死核心体积及缺血半暗带体积通过Mistar软件(阿波罗软件,澳大利亚)自动计算｡收集单纯静脉溶栓和桥接治疗患者入院至静脉溶栓时间,收集机械取栓和桥接治疗患者入院至动脉穿刺时间及取栓后血管再通情况[改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction score,mTICI)分级[27]]｡收集患者出院时情况(出院时NIHSS评分)｡

1. 3 再灌注治疗方法

本研究的两家中心均为高级卒中中心,行静脉溶栓治疗和机械取栓术者均具备专业准入资质｡静脉溶栓治疗在发病4. 5 h时间窗内进行,均采用阿替普酶静脉溶栓治疗,按照0. 9 mg / kg标准剂量进行,总量的10% 1 min内静脉注射,剩余90%静脉滴注,持续1 h(最大剂量为90 mg)。通过比较静脉溶栓前后NIHSS评分变化评价静脉溶栓效果,随即行多模态CT检查,如符合机械取栓标准,即刻行桥接治疗｡不符合静脉溶栓治疗标准的患者,行多模态CT检查后,如符合机械取栓标准,则行单纯机械取栓治疗｡机械取栓在发病6 h时间窗内进行,对于超过时间窗但符合DAWN或DEFUSE 3研究标准的患者,也可进行机械取栓治疗｡机械取栓采用标准的颅内支撑导管辅助支架取栓技术或直接抽吸技术或上述2 种技术结合的方式。取栓后血管再通标准参照mTICI分级标准,2b ~ 3 级为血管成功再通。

1. 4 患者随访及分组

所有患者进行出院后90 d门诊或电话随访,以出院后90 d mRS 评分为本研究主要终点事件,mRS评分3 ~ 6分为结局不良,0 ~ 2分为结局良好｡将所有入选患者中结局不良者纳入结局不良组,结局良好者纳入结局良好组｡

1. 5 统计学分析

应用SPSS 25. 0 进行统计学分析｡采用Shapiro-Wiktest法对计量资料进行正态性分析,符合正态分布的计量资料以x- ± s表示,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡对分类变量以例(%)表示,组间比较采用χ2 检验或Fisher确切概率法｡以P <0. 05为差异具有统计学意义｡

根据临床经验和既往文献,纳入部分自变量进行多因素Logistics回归分析｡对自变量之间是否具有共线性,以容忍度和方差膨胀因子进行判定,容忍度< 0. 1 或方差膨胀因子> 10 表示存在共线性。对NT-proBNP 采取分箱赋值的方法,以500单位为宽度｡对影响心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗结局的因素,分别生成受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线并计算曲线下面积,探讨对结局不良的预测价值｡

2 结果

共纳入心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗患者152 例｡男86 例,女66 例;年龄38 ~ 91岁,平均(73 ± 10)岁｡其中单纯静脉溶栓52例,单纯机械取栓24例,桥接治疗76例｡结局不良组69例,结局良好组83例｡

2. 1 结局不良组与结局良好组临床资料比较

结局不良组与结局良好组年龄､糖尿病､首次发现异常至急诊时间､入院收缩压､入院舒张压､入院NIHSS评分及治疗前D-二聚体､超敏C 反应蛋白和NT-proBNP水平差异均有统计学意义(均P <0.05);在CT灌注参数方面,结局不良组具有较大的梗死核心和缺血半暗带体积(均P < 0. 01)｡见表1｡

2. 2 结局不良影响因素的多因素Logistic回归分析

结合基线资料结果､相关临床经验和既往文献,将年龄､高血压病､糖尿病､首次发现异常至急诊时间､入院NIHSS评分､治疗前NT-proBNP､梗死核心体积纳入多因素Logistic回归分析｡经过共线性分析,纳入的自变量之间无共线性(容忍度均> 0. 1)｡多因素Logistic回归分析结果显示,心房颤动相关脑梗死再灌注治疗结局不良的独立影响因素包括入院NIHSS评分和梗死核心体积｡见表2｡

2. 3 入院NIHSS评分､梗死核心体积单独及联合预测结局不良的ROC曲线

ROC曲线显示,入院NIHSS评分和梗死核心体积单独预测心房颤动相关心源性脑梗死结局不良的曲线下面积分别为0. 806(P < 0. 01)､0. 832(P <0.01),联合入院NIHSS 评分和梗死核心体积二者的曲线下面积为0. 897(P < 0. 01)｡见图1｡

3 讨论

本研究结合临床症状学､血液学指标及多模态CT灌注参数等进行研究,结果表明,心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗后结局不良的影响因素包括入院NIHSS评分和梗死核心体积,联合入院NIHSS评分和梗死核心体积可对结局不良进行有效预测｡

本研究根据两组间基线资料比较的结果､相关临床经验和既往文献,将年龄､高血压病､糖尿病､首次发现异常至急诊时间､入院NIHSS评分､治疗前NT-proBNP和梗死核心体积作为自变量纳入多因素Logistic回归分析｡选择纳入NT-proBNP,主要是因为既往研究表明,NT-proBNP与卒中病死率相关(OR = 2. 63,95% CI:1. 75 ~ 3. 94,P < 0. 01),且NT-proBNP是判断脑梗死为心源性脑梗死的重要的生物学标志物(敏感度94. 4%,特异度72. 9%)。但本研究结果显示,心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗的短期临床结局与NT-proBNP并无相关性,考虑可能与研究对象的选择有关｡

既往研究表明,心房颤动与脑梗死更差的功能结局､更大的梗死体积､更低的闭塞血管再通率以及静脉溶栓后出血并发症的发生率增加有关,造成合并心房颤动脑梗死患者临床结局较差的原因包括更大体积的栓塞血凝块､更大的梗死区域以及缺乏缺血预适应,但这些结果仅来自单纯静脉溶栓的相关研究｡Akbik等研究结果显示,相较于无心房颤动的脑梗死患者,合并心房颤动的脑梗死患者行机械取栓可实现更快的血管再通[穿刺至再通时间为(51 ± 43)min比(56 ± 44)min,P = 0. 002]并有较高的一次取通率[取栓后mTICI分级2b ~ 3 级比例为42%(377 / 902)比35%(552 / 1 574),P =0. 001],但临床结局较差[取栓后90 d mRS 评分为(4 ± 3)分比(3 ± 3)分,P = 0. 001],该研究中较好临床结局(mRS评分0 ~ 2 分)的影响因素为年龄(OR = 0. 97,95% CI:0. 96 ~ 0. 97,P = 0. 001)､入院时较低的Alberta 卒中项目早期CT 评分(OR =1.23,95% CI:1. 14 ~ 1. 32,P = 0. 001)和发病时较高的NIHSS评分(OR = 0. 9,95% CI:0. 89 ~ 0. 92,P =0. 001)｡上述研究结论与本研究存在相似之处,即临床结局与发病时的神经功能缺损有关,但本研究纳入的患者为心房颤动相关心源性脑梗死,Akbik等的研究对象为所有脑梗死患者,因此本研究结果更具有针对性｡

Jiao等对合并心房颤动的缺血性卒中患者血管内治疗后90 d临床结局的研究结果显示,年龄≥80岁(OR = 3. 72,95% CI:1. 12 ~ 11. 89,P = 0.027)以及高基线NIHSS评分(OR = 1. 19,95% CI:1. 11 ~1. 28,P <0. 01)､肌钙蛋白T水平(OR = 1. 05,95% CI:1. 01 ~ 1. 09,P = 0. 008)为临床结局不良(mRS评分3 ~ 6分)的独立危险因素｡该研究与本研究也存在相似之处,即基线NIHSS评分是不良结局的独立影响因素,但Jiao等研究并未纳入梗死核心体积及缺血性半暗带体积,本研究则结合相关影像学指标,力求结果更加全面可靠｡

Laredo等研究发现,发病8 h 内的急性前循环大血管闭塞的脑梗死患者,梗死核心体积与较差的治疗后90 d临床结局(mRS评分3 ~ 6分)具有显著的相关性(OR = 2. 19,95% CI:1. 73 ~ 2. 78,P <0.01),单纯以梗死核心体积预测该类患者治疗后较差临床结局的ROC 曲线下面积为0. 648(P <0.01),联合是否行机械取栓治疗､入院NIHSS 评分､梗死核心体积及入院随机血糖水平预测该类患者治疗后较差临床结局的ROC曲线下面积为0. 780(P < 0. 01)｡上述研究同本研究均联合了临床症状学评分及影像学评价对急性脑梗死临床结局进行预测,但本研究仅聚焦于心房颤动相关心源性脑梗死再灌注治疗患者,研究对象更具针对性｡

本研究仍存在诸多不足:(1)尽管本研究为双中心研究,但样本量较少,且未对结局良好组与结局不良组进行基线资料的统计学匹配;(2)本研究中患者头颈部CT灌注成像的检查时间缺乏一致性,可能在一定程度上对结果产生影响｡未来需通过更大样本的前瞻性研究进行进一步探讨,也可结合更多的血液学､症状学､影像学指标以得出更加可靠的结论｡