MAdCAM-1，下一个FIC药物的关键靶点

MAdCAM-1（粘膜血管地址素细胞粘附分子1）是一种内皮细胞粘附分子，在免疫系统中发挥关键作用。它主要存在于肠道黏膜血管内皮细胞表面，可以结合免疫细胞表面的α4β7整合素，从而促使免疫细胞（如淋巴细胞）定向迁移到肠道黏膜，介导炎症反应。关于MAdCAM-1靶点的研究在免疫学和炎症性肠病领域具有重要意义。

MAdCAM-1的结构和域结构示意图（https://www.proteinatlas.org）

01、MAdCAM-1靶点与疾病研究

1. MAdCAM-1与肠粘膜炎症

MAdCAM-1在肠粘膜和肠相关淋巴组织的内皮细胞中选择性表达。MAdCAM-1可以结合表达其配体整合素α4β的淋巴细胞，促使肠道相关淋巴细胞归巢至正常胃肠道和炎症部位。在炎症性肠病（IBD）治疗领域，针对MAdCAM-1的研究已经取得一些进展。一些药物已经针对MAdCAM-1进行了设计，用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等疾病。这些药物通过抑制MAdCAM-1与α4β7整合素的结合，从而减少免疫细胞对肠道黏膜的定向迁移，从而减轻炎症性肠病的症状。

2. MAdCAM-1与肠道免疫调节

此外，研究人员也在探索MAdCAM-1在肠道免疫调节中的作用，并进一步挖掘与其他疾病（如自身免疫性疾病和肠道肿瘤）的关联，对MAdCAM-1的深入研究有望为相关疾病的治疗提供新的靶点和治疗方法。如Fidelle等研究表明，在接受抗生素治疗的小鼠的肠道中，肠梭菌会下调MAdCAM-1的表达水平。然而MAdCAM-1是整合素α4β7的配体，有助于在肠道内浸润Treg 17 细胞，这会导致Treg 17细胞转运至肿瘤和肿瘤引流淋巴结，从而损害免疫检查点阻断治疗。

高表达MAdCAM-1的肠道内皮细胞招募α4β7+的Treg17细胞浸润

（来源doi:10.1126/science.abo2296）

随着对MAdCAM-1的进一步研究，我们有望更深入地了解其在免疫系统中的作用，并为相关疾病的治疗带来新的突破。 

2、MAdCAM-1靶点相关临床药物

随着对MAdCAM-1的进一步研究，我们有望更深入地了解其在免疫系统中的作用，并为相关疾病的治疗带来新的突破。 

临床药物

目前，已经有一些针对MAdCAM-1的靶向药物正处于临床前研发阶段，用于治疗多种疾病，包括类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性疾病。

1.维得利珠单抗（Vedolizumab）

维得利珠单抗是一种抗体药物，可特异性地抑制MAdCAM-1与α4β7整合素的结合，从而阻止免疫细胞定向迁移到肠道黏膜，缓解炎症性肠病的症状。Timothy Springer教授于1993年创立LeukoSite，成功研发出维得利珠单抗。后LeukoSite公司于1999年被Millennium以6.35亿美元收购，该药物并最终由武田制药开发上市（2008年武田收购Millennium）。2014年5月20日，美国FDA批准维多珠单抗用于治疗中重度溃疡性结肠炎和克罗恩病。一周后，维多珠单抗也获得欧洲FDA批准，委托用于相同的适应症。当一种或多种标准疗法（如皮质类固醇、免疫调节剂或肿瘤坏死因子阻断药物）无法获得充分的治疗效果，推荐使用维多珠单抗。

成人主要在肠道脉管系统和肠道相关的次级淋巴器官中表达MAdCAM-1，在炎症性肠病患者中，MAdCAM-1高表达。MAdCAM-1虽也由其它少数组织表达，但水平较低。因此，α4β7和MAdCAM-1之间的相互作用对肠道具有高度特异性，维得利珠单抗不会影响胃肠道外组织中的免疫细胞运输，因此是现有的较安全的生物制剂。在III期试验中，维多珠单抗已被证明是有效和安全的。

2.SHP647（Ontamalimab，PF-00547659）

SHP647是由辉瑞研发的针对内皮细胞上的MAdCAM-1的全人单克隆抗体，具有高亲和力和选择性，可阻止α4β7+淋巴细胞与胃肠道高内皮微静脉中MAdCAM-1表达位点的结合。SHP647不与细胞间粘附分子-1或血管细胞粘附分子-1结合，因此不会影响中枢神经系统中的淋巴细胞归巢和免疫监视。并且根据已有研究，SHP647可以在体外抑制表达α4β的细胞与MAdCAM-1的粘附。目前，SHP647正在开发用于治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩（CD）。在针对UC和CD的II期研究中，SHP647的耐受性良好。在一项针对中重度UC患者的临床试验中，结果显示：与安慰剂组相比，治疗组在第12周的缓解率显著较高。此外，SHP647表现出良好的耐受性和良好的安全性。评估 SHP647 对 UC 和 CD 的有效性和安全性的III期研究正在进行中。

SUMMARY

小结

此外，还有其他一些药物处于研究和临床试验阶段，以探索其针对MAdCAM-1的疗效，而这些药物的研究可能会为未来的炎症性疾病治疗提供更多选择。总的来说，MAdCAM-1的靶向药物及相关研究正朝着为治疗炎症性疾病，尤其是免疫相关肠道疾病，提供更有效的治疗方法迈进。

参考文献