Science Advances：浙江大学顾臻/张宇琪开发穿孔微针用于调节性T细胞局部缓控释

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调节性T (Treg)细胞是多种自身免疫性疾病的基础，并可能通过过继细胞疗法进行抗炎症治疗。然而，对于局部自身免疫性疾病，细胞疗法的全身递送通常缺乏组织靶向和积累。此外，Treg细胞的不稳定性和可塑性也会导致表型转变和功能丧失，阻碍临床转化。

2023年5月17日，浙江大学顾臻及张宇琪共同通讯在Science Advances在线发表了题为“Adoptive Treg therapy with metabolic intervention via perforated microneedles ameliorates psoriasis syndrome”的研究论文（被遴选为当期的封面文章），该研究开发了一种穿孔微针(PMN)，具有良好的机械性能和宽敞的包埋腔来支持细胞存活，以及可调节的通道来促进细胞迁移，用于局部Treg治疗银屑病。

酶降解微针基质可以在银屑病的高炎症区释放脂肪酸，通过脂肪酸氧化(Fatty Acid Oxidation， FAO)介导的代谢干预增强Treg抑制功能。在银屑病小鼠模型中，在脂肪酸介导的代谢干预的帮助下，通过PMN给药的Treg细胞显着改善了银屑病综合征。这种可定制的PMN可以为局部细胞治疗提供一个变革性的平台，以治疗各种疾病。

自身免疫性疾病通过破坏自身反应性T细胞和抑制性调节性T (Treg)细胞的平衡，部分地破坏免疫稳态。例如，在包括牛皮癣、1型糖尿病、类风湿性关节炎和多发性硬化症在内的多种自身免疫性疾病的发病机制中与Treg细胞的数量和功能缺陷有关。利用Treg细胞的功能适应性，抑制免疫效应细胞的激活和增殖，从而恢复免疫自身耐受和体内平衡，已成为治疗或控制自身免疫性疾病的研究热点。

然而，过继细胞的存活在整个细胞传递过程中受到外部损伤的挑战。此外，Treg细胞固有的不稳定性进一步阻碍了Treg治疗的转化：Treg细胞的不稳定性和可塑性容易诱导Treg表型转变，从而损害了相关的抑制功能。因此，Treg疗法既能维持细胞存活，又能恢复和增强Treg抑制功能，为自身免疫性疾病的治疗提供了一种很有前景的策略。

Science Advances 最新期封面：穿孔微针贴片用于治疗性细胞的透皮递送

Treg疗法的临床研究已经证明了在银屑病(一种局部自身免疫性皮肤病)的治疗潜力，可以作为一种替代方法来解决与传统药物或光基疗法相关的有限缓解率和终身管理。然而，由于皮肤归巢受体的稀疏表达，全身给药的Treg细胞通常在病理性表皮中的积累有限，这也可能导致对其他器官的脱靶效应。相反，局部Treg治疗在治疗皮肤病时遇到障碍，主要是由于角质层屏障的不渗透性导致透皮细胞递送的挑战。

穿孔微针制备以及治疗银屑病机理示意图（图源自Science Advances ）

该研究开发了一种穿孔微针(PMN)，其外壳上有通道，内部装有Treg细胞的凝胶，以确保细胞的存活和功能，用于银屑病的过继细胞治疗。在该研究中，PMN的疏水外壳为细胞包膜提供了宽敞的腔体，避免了营养物质的耗竭和不利的环境，从而延长了负载细胞的寿命。PMN还提供了足够的机械强度来穿透脱落的皮肤，并有效地将治疗细胞输送到病理病变中，在那里，被包裹的细胞通过外壳上的设计通道自发地从PMN中迁移出来。

酶降解材料聚丙酸乙烯基-共甲基丙烯酸甲酯[poly(VP-co-MMA)]制成的聚合物微针(MN)基质可以通过脂肪酸氧化(FAO)介导的代谢干预，在炎症环境中释放丙酸盐，增强Treg抑制功能。PMN介导的过继性Treg治疗通过减少白细胞浸润、抑制炎症因子表达、调节免疫稳态平衡，增加局部Foxp3+ Treg群体，增强抗炎反应。体内实验结果表明，在吡喹莫德诱导的银屑病小鼠模型中，Treg负载的PMN具有脂肪酸释放特性，可显着减轻银屑病综合征。研究结果表明，该PMN系统还可以作为治疗细胞(如干细胞和嵌合抗原受体(CAR) -T细胞)的局部递送的广泛平台，以增强治疗效果并减轻全身副作用。

原始出处：

WENTAO ZHANG， et al. Adoptive Treg therapy with metabolic intervention via perforated microneedles ameliorates psoriasis syndrome.SCIENCE ADVANCES， 17 May 2023， Vol 9， Issue 20.