许剑民 朱德祥：2017年结直肠癌肝转移进展
2018-02-12 许剑民 朱德祥 中华医学信息导报
2017年结直肠癌肝转移综合诊疗领域进展颇多，但突破性进展不多，笔者将从下面5个方面介绍进展。
肠道原发灶部位对预后和靶向治疗的影响（“左右半”之争）
自2016年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）和欧洲临床肿瘤学会年会（ESMO）起，肠道原发病灶部位对转移性结直肠癌患者预后及与分子靶向治疗疗效影响的讨论愈发热烈。越来越多的证据表明，在转移性结直肠癌中，肠道原发灶的部位可能不单是预后因素，还是抗表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗的疗效预测因素。
目前，多项大规模临床研究发现，左半结肠癌患者预后优于右半结肠癌患者。2017年ASCO上报道CALGB/SWOG 80405研究分析，使用Cox比例风险回归模型，调整年龄、性别、同时或异时性转移、CMS、MSI和BRAF状态后，发现肠道原发灶部位仍是独立预后因子。整合6个随机对照试验（RCT）研究（CRYSTAL、FIRE-3、CALGB 80405、PRIME、PEAK和20050181）进行回顾性分析，比较化疗+抗EGFR靶向治疗（试验组）和化疗或化疗+贝伐珠单抗（对照组），结果发现，右半结肠癌患者，无论试验组还是对照组，总生存期[OS，风险函数比（HR）为2.03和1.38]，无进展生存期（PFS，HR为1.59和1.25）和客观缓解率（ORR，HR为0.38和0.56）均显着差于左半结肠癌患者。
在预测靶向治疗疗效方面，CALGB/SWOG 80405研究分析发现，左半结肠癌患者中，西妥昔单抗组OS要显着优于贝伐珠单抗组（39.3个月 vs 32.6个月，P=0.04），而右半结肠癌患者中，西妥昔单抗组OS要差于贝伐珠单抗组（13.6个月 vs 29.2个月，P=0.1）。FIRE-3研究结果也发现，右半结肠癌患者中，西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组PFS（7.6个月 vs 9.0个月，P=0.11）和OS（18.3个月 vs 23.0个月，P=0.28）差异均无统计学意义，但在左半结肠癌患者中，两组PFS均为10.7月（P=0.38），西妥昔单抗组OS显着优于贝伐珠单抗组（38.3个月 vs 28.0个月，P=0.002）。上述研究均发现，左半结肠癌患者使用西妥昔单抗优于贝伐珠单抗，而右半结肠癌患者中使用贝伐珠单抗优于西妥昔单抗。正是基于上述等研究，2017版美国国立综合癌症网络（NCCN）结直肠癌指南更新，将抗EGFR靶向治疗仅限于原发肿瘤位于左半结肠患者。
但是，整合6个RCT研究（CRYSTAL、FIRE-3、CALGB 80405、PRIME、PEAK和20050181）的回顾性分析，左半结肠癌患者中，与化疗或化疗+贝伐珠单抗相比，化疗+抗EGFR靶向治疗导致明显的生存获益[（OS，HR=0.75）和（PFS，HR=0.78）]，但在右半结肠癌患者中，无明显生存获益[（OS，HR=1.12和（PFS，HR=1.12）]。客观反应率（ORR）方面，与在右半结肠癌患者（OR=1.47）中相比，化疗+抗EGFR靶向治疗在左半结肠癌患者（OR=2.12）有更大的生存获益趋势（交互分析P=0.07）。因此，目前尚无明确证据否定抗EGFR靶向治疗在右半结肠癌患者中的应用。故笔者对NCCN指南更新内容持有谨慎的保留态度。笔者认为，对于RAS野生型右半结肠癌患者，抗EGFR靶向治疗仍可作为一线方案选择，尤其考虑以肿瘤退缩为主要目标时，首选抗EGFR靶向治疗联合双药化疗方案。期待有进一步针对性前瞻性临床研究结果，更好地指导临床实践。
转化性治疗理念进展
手术切除原发灶和肝转移灶仍是目前结直肠癌肝转移最有效的治疗手段。然而，即便肝转移灶手术指征较前明显扩展，大多数结直肠癌肝转移初始评估还是无法获得根治性切除。因此，如何最大程度地增加不可切除转化为可切除患者的比例一直是临床工作的热点。全身应用各种细胞毒药物和/或靶向药物等使不可切除的肝转移病灶缩小，转化为可切除，继而行手术切除，从而获得治愈的可能。CHARTA研究和TRIBE研究证实，三药化疗联合贝伐珠单抗有效性优于双药化疗联合贝伐珠单抗，且耐受性良好，而VOLFI研究证实，三药化疗联合帕尼单抗对比三药化疗具有更高的反应率，且二次切除率更高。还有多项研究通过二代测序等多元化方法，进一步筛选化疗和靶向治疗的适应人群，从而实现个体化治疗，提高晚期结直肠癌患者疗效，改善预后。MAX研究回顾性分析发现，与共识分子亚型（CMS）1和4型相比，2和3型患者更可能从贝伐珠单抗联合化疗中获益，因此CMS可作为贝伐珠单抗治疗效果的预测因子。除了全身治疗外，肝动脉灌注化疗联合全身治疗可使部分患者转化为可切除，而联合门静脉栓塞或结扎的改良二步肝切除术，包括联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术，也可增加手术切除患者比例。
笔者团队回顾总结既往临床病例时，发现相当一部分患者，由于转移灶数量众多、散在分布，或邻近重要血管和胆管，或预计残肝较小，被多学科诊疗（MDT）团队评判为可能始终无法切除，结果在治疗过程中，对双药化疗±西妥昔单抗/贝伐珠单抗或三药化疗反应明显，转化为可切除从而接受手术，获得较好的生存。因此，提出新的临界可切除结直肠癌肝转移的概念，即所有不可切除的结直肠癌肝转移患者，除去一部分预期生存寿命小于6个月的患者，只要身体状况可以耐受强烈治疗，都属于临界可切除的范畴，建议在MDT团队指导下给予个体化转化治疗，即全身双药化疗联合靶向治疗或全身三药化疗，期间每2个月评估疗效，若转化成功，则接受手术切除；若6个月治疗后仍未转化为可切除，考虑转化不成功，转为维持治疗。这一概念的革新，将会最大程度地增加不可切除转化为可切除患者的比例，从而明显改善患者的生存。
肝转移灶局部治疗进展
虽然肝转移灶手术切除仍是结直肠癌肝转移灶治疗的金标准，但是近年来，热消融、立体定向放疗（SBRT）等局部治疗手段可作为手术的替代方案，逐渐被认为也同样可以达到根治效果，达到无瘤残留状态。
热消融研究大多使用射频消融，结果发现可明显改善结直肠癌肝转移患者结果。Ⅱ期随机对照研究EORTC 40004研究纳入119位不可切除结直肠癌肝转移患者，结果发现全身治疗组的30个月生存率达57.6%，与全身治疗联合射频消融组的61.7%基本相当，而全身治疗联合射频消融组的3年无进展生存明显优于全身治疗组（27.6% vs 10.6%，P=0.025），因此，射频消融联合全身治疗显着延长无进展生存，但不影响总体生存。然而，困扰射频消融临床应用的主要问题是较高的局部复发率。目前已有研究显示，小病灶（直径<30 mm）射频消融术后复发率较低（2.9%），而且射频消融和手术切除对每个病灶的局部控制率无显着差异（复发率6.0% vs5.5%）。一项比较射频消融和肝脏切除的荟萃分析，共纳入14项研究，结果发现手术切除患者拥有更长的总体生存和无进展生存，但是射频消融患者相关并发症发生率更低。还有一篇纳入10项手术对比射频消融研究的荟萃分析，结果发现其中5项研究手术切除组有明显总体生存获益，而另外5项研究患者并未从手术获得明显总体生存收益。越来越多的证据表明，对于较小的肝转移灶（直径<3 cm），消融治疗可能与手术切除治疗效果相当，而且在合并多种疾病的高风险患者中可能更安全。因此，要求接受射频消融的转移灶最大直径<3 cm，且一次消融最多3枚；对于肝转移切除术中预计残余肝脏体积过小时，也可对剩余直径<3 cm的转移灶联合射频消融治疗。
近年来，SBRT能够高剂量地精准毁伤目标，同时保留正常组织不受损伤，使得放疗在肝转移灶局部治疗中占据了重要的地位。最近一系列研究表明，应用SBRT1或2年内局部控制率达70%~100%，2年总生存率达30%~38%，对于肝转移局部控制效果良好，且无严重不良反应，已被证明是安全有效的疗效方法。然而，SBRT是否改善无进展生存尚缺乏随机试验研究结果。最近一项纳入5个研究的综述显示，立体定向消融放疗（SABR）后生命质量评分下降，差异无统计学意义，从而表明肝脏SABR可以保存完好的生命质量。因此，立体定向放疗目前也是根除肝转移灶的治疗手段之一，是不适合手术或消融治疗肝转移患者安全可行的替代治疗方法，而且可能适用于转移灶数目不超过5个，且单个肿瘤直径<6 cm的肝转移患者。因此，使用射频消融或SBRT，或者联合手术治疗，可以达到无瘤残存状态，从而最大程度改善患者预后。
免疫治疗进展
2015年ASCO报告的NCT01876511研究首次报道基于DNA错配修复（MMR）状态指导抗程序性死亡受体-1（PD-1）免疫治疗在晚期结直肠癌患者的使用，结果发现抗PD-1单抗单药对错配修复基因缺失（dMMR）结直肠癌有效。从此，免疫治疗在转移性结直肠癌领域有所发展。
2017ASCO上CheckMate 142研究中期结果发现，Nivolumab（抗PD-1单抗）联合Ipilimumab（抗CTLA-4单抗）治疗27例dMMR/微卫星不稳定（MSI-H）的既往一线以上治疗方案失败或不耐受的转移性结直肠癌患者，ORR为41%，疾病控制率（DCR）为78%，中位至缓解时间为2.7个月，治疗期间无治疗相关死亡，其中10例患者（37%）发生了3~4级治疗相关不良反应。提示联合治疗安全性可控，且疾病控制率高。
免疫治疗除用于后线治疗外，也被研究用于一线治疗。目前已开展的国际多中心、随机、非盲Ⅲ期研究KEYNOTE-177研究头对头比较一线化疗和Pembrolizumab（抗PD-1单抗）一线治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的疗效和安全性，结果值得期待。此外， 2017ASCO上NCT02375672研究首先证实Pembrolizumab联合mFOLFOX6治疗不可切除的进展期结直肠癌患者（不论MMR状态）的安全性，随后研究发现，治疗相关3~4级毒性为36.7%，无5级毒性出现，而客观缓解率达53%，8周时疾病控制率达100%，且主要研究终点中位无进展生存期尚未达到。 因此，抗PD-1单抗等免疫治疗不但可用于后线治疗，也逐渐被应用于一线治疗。
三线用药小分子药物的研发
2017年3月，口服多激酶抑制剂瑞戈非尼被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，用于晚期结直肠癌的三线治疗。然而，晚期结直肠癌三线有效治疗药物依然匮乏，针对这一瓶颈，先后于2017年ASCO年会和中国临床肿瘤学会（CSCO）年会报道的国内自主研发国产新药呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的国内多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究FRESCO研究，纳入二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，以2∶1随机入组，最终278例患者进入呋喹替尼联合最佳支持治疗组，138例患者进入安慰剂联合最佳支持治疗组。该研究达到主要终点，呋喹替尼组患者OS为9.3个月，显着高于安慰剂组的6.57个月（P＜0.001），降低死亡风险35%（HR=0.65），同时也达到所有次要终点，呋喹替尼组较安慰剂组可显着延长患者PFS（3.71个月vs 1.84个月，P<0.001），提高了肿瘤ORR（4.7% vs 0%，P=0.012）和疾病控制率（62.2% vs12.3%，P<0.001）。进一步进行亚组分析，均提示OS和PFS皆倾向于呋喹替尼组获益，且安全性良好，不良反应可控。因此，呋喹替尼将可能成为晚期结直肠癌三线治疗的标准治疗之一。
此外，还有一项亚洲地区随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期TERRA研究，研究针对已在日本欧美上市的口服组合抗癌药TAS-102，该药将曲氟尿苷（FTD）和盐酸替吡嘧啶（TPI）作为活性成分。TERRA研究共纳入406例既往至少接受过二线以上标准化疗后的转移性结直肠癌患者，按照2∶1比例随机分入FTD/TPI组或者安慰剂组，研究达到主要终点，FTD/TPI组与安慰剂组比较显着延长OS（7.8个月vs7.1个月，P=0.035），也达到关键次要终点，FTD/TPI组显着延长PFS （2.0个月 vs1.8个月，P<0.001）。FTD/TPI组最常见的G3/4不良事件为骨髓移植，给予粒细胞集落刺激因子可以处理，并且没有发现粒细胞减少性发热。因此，FTD/TPI显着改善了亚洲地区患者的OS与PFS，多数不良事件是可预期、可控且可逆的，提供了另外一种治疗的选择。
综上所述，在诊治结直肠癌肝转移时需要考虑肠道原发灶部位因素，因为其不但是预后因素，还是抗EGFR靶向治疗效果的预测因素。对于不可切除结直肠癌肝转移患者，一方面在MDT指导下行积极个体化治疗，以最大程度地增加转化为可切除的比例；另外一方面应用或联合热消融、立体定向放疗等局部治疗，也可达到根治效果。免疫治疗和口服小分子药物在后线治疗中也显示出优势。
作者：许剑民 朱德祥
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