专家述评：自身免疫性脑炎与“自身免疫性癫痫”

癫痫影响着全世界约5000万人口，是常见的致残性神经系统疾病之一。“免疫性”已被列为是癫痫病因之一。近年来“自身免疫性癫痫”这一说法被大量应用，而此概念一直在学术界存在争议。2020年7月国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）自身免疫和炎症工作组对此提出“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作和自身免疫相关性癫痫”最新概念，本文对新概念进行解读，同时针对几种存在癫痫发作的自身免疫性脑炎，总结近年来的一些研究报道。

“自身免疫性癫痫”相关概念进展

早在1976年，ETTLIN等就提出癫痫放电可能是一种自身免疫反应的结果。1995年，BARINAGA也提出自身免疫抗体与癫痫有关。后有研究者证明了癫痫与免疫相关，并提出“免疫介导的癫痫”。2002年，国际自身免疫学大会提出了“自身免疫性癫痫”这一概念。伴随着研究的深入，2013年，ILAE新版癫痫分类中将自身免疫性癫痫界定为：有证据显示为自身免疫所致中枢神经系统炎症所致的癫痫。2017年，又提出了癫痫的六大病因，其中免疫性病因也是目前研究的热点。

由于自身免疫性脑炎急性期患者的痫性发作可达60%以上，以往有学者将自身免疫性脑炎继发的痫性发作称之为“自身免疫性癫痫”，然而继发于自身免疫性脑炎的痫性发作通常在自身免疫性脑炎病情好转后而得以控制，而非“癫痫”概念中的持续性，所以，混淆这两个概念可能造成抗癫痫药物的过度治疗。2020年7月ILAE自身免疫和炎症工作组在Epilepsia上发表题目为《继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作和自身免疫相关性癫痫：概念性定义》，该文章定义了“自身免疫性脑炎急性症状性痫性发作”和“自身免疫相关性癫痫”的概念。

1.1 自身免疫性脑炎的急性症状性癫痫发作

自身免疫性脑炎相关抗体引起的免疫反应，可使神经元兴奋性增高，导致痫性发作。“自身免疫性脑炎急性症状性癫痫发作”可由自身免疫性脑病引起，用来指代发生在自身免疫性脑炎活跃期的癫痫发作。尽管癫痫发作有时需要几周甚至几个月才能控制，但在最初或复发表现的自身免疫性脑炎背景下的癫痫发作依然被概念化为急性症状性癫痫发作，在自身免疫性脑炎病情控制后，癫痫发作也得到控制。

1.2 自身免疫相关性癫痫

指代已充分免疫治疗后，仍有持续的癫痫发作，并且没有明显的炎症活动证据。自身免疫相关性癫痫可发生在高滴度GAD65抗体阳性、肿瘤抗体和Rasmussen’s脑炎患者中，也适用于在自身免疫性脑炎急性期过后仍持续癫痫发作的少数患者。与自身免疫性脑炎急性癫痫发作不同，细胞毒性T细胞在发病机制中起着更为突出的作用，导致神经细胞死亡，并且神经自身抗体更多地作为免疫反应的副产物存在，而不是发挥直接致病作用。这类患者痫性发作应用抗癫痫药物和免疫疗法效果不佳。

以往提出的“自身免疫性癫痫”意味着病因是纯自身免疫性的。然而，在这些患者中也可能存在结构性病因，如Rasmussen’s脑炎。ILAE提出“自身免疫性相关癫痫”，强调免疫因素、端脑后结构性损伤或其组合可能是这些患者癫痫发作的慢性诱因。在治疗上建议免疫治疗为主要方法，也允许考虑非免疫因素可能在癫痫发作中所起的作用，允许常规方法继续治疗癫痫，甚至手术解决结构性原因。

与癫痫发作密切相关的自身免疫性脑炎

2.1 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-Methyl-D-Aspartate receptors，NMDAR）脑炎是一种与NMDA受体抗体相关的，急性或亚急性起病的一类中枢神经系统自身免疫性脑炎。抗NMDAR抗体破坏NMDAR和ephrin B2受体（EphB2R）的相互作用，进而导致细胞膜表面的NMDAR内化，出现记忆力下降、精神症状、意识障碍等。常合并肿瘤，约80%的患者会出现癫痫发作，且在疾病发生发展的各个阶段均会出现癫痫发作，严重者可出现癫痫持续状态，脑电图可为弥散性有节律的δ活动。NEOS评分能够很好地预测其1年后功能不良状态的概率。疾病早期应用多种抗癫痫药物疗效不佳，随病情好转而逐渐被控制。

2.2 电压门控钾离子通道复合物抗体脑炎

电压门控钾离子通道复合物（voltage-gated potassium channel complex，VGKC）抗体脑炎包括抗LGI1抗体脑炎、抗CASPR2抗体脑炎及抗LGI1/CASPR2抗体均阴性的抗VGKC脑炎。

CASPR2是一种膜蛋白，在外周和中枢神经系统中均有表达。其稳定了VGKC的Kv1.1和1.2亚单位，抗体结合导致神经元过度兴奋。通常表现为中枢神经系统相关疾病-边缘症状及癫痫发作；周围神经系统相关症状-神经性肌强直（neuromyotonia，NMT）和Morvan综合征。在仅有血清CASPR2抗体的病例中，外周神经系统症状突出，而脑脊液中出现CASPR2抗体的患者发生边缘症状和癫痫发作的患者较多。

LGI1是一种分泌的神经元蛋白，其抗体破坏突触前电压门控钾通道与突触后AMPA受体的功能性偶联。出现记忆障碍，精神错乱和癫痫发作，还可能伴有低钠血症和快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠行为障碍。特征性的发作类型是面-臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizures，FBDS）及一系列感觉和自主癫痫发作等。对抗癫痫药物反应差，免疫治疗效果较好。

2.3 抗γ-氨基丁酸受体抗体脑炎

抗γ-氨基丁酸受体（gamma-aminobutyric acid receptors，GABAR）相关的自身免疫性脑炎包含抗GABAAR和抗GABABR脑炎。GABAA受体抗体结合受体α1，β3或γ2亚单位导致去抑制，患者常出现癫痫持续状态和/或局部持续性癫痫，运动障碍和行为问题等。40%的患者合并肿瘤，多数患者免疫治疗有改善。GABABR是代谢性G蛋白偶联受体，介导突触前和突触后抑制信号。癫痫发作可能是唯一的症状，脑电图可表现为颞叶慢波。

2.4 抗Hu抗体脑炎

Hu抗原是表达于神经元细胞核表面的RNA结合蛋白家族中的一员，正常情况下主要表达在神经系统组织，异常情况下在小细胞肺癌或其他肿瘤中表达。抗Hu副肿瘤综合征通常是多灶性的，影响颞叶、脑干、小脑、背根和/或自主神经系统。可有非惊厥性癫痫发作，大多数合并小细胞肺癌。

2.5 抗谷氨酸脱羧酶65抗体脑炎

患有僵硬综合征、进行性脑脊髓炎伴僵硬和肌阵挛或与乳腺癌或小细胞肺癌相关的小脑共济失调的患者，具有针对一种或多种γ-氨基丁酸能或甘氨酸能突触蛋白的抗体，包括谷氨酸脱羧酶65（glutamic acid decarboxylase 65，GAD65）、甘氨酸受体（glycine receptors，GlyR）或两亲蛋白。出现急性/亚急性的孤立癫痫发作或伴有不同程度的认知和精神障碍，常与核磁共振显示的中颞叶炎症一致。慢性进展、非缓解性癫痫比急性/亚急性发作性癫痫更常见。

2.6 抗CRMP5/CV2抗体相关副肿瘤性神经系统疾病

抗CRMP5（collapsin response mediator protein 5）抗体是脑衰应答调节家族中的一种62-kDa的神经细胞胞质蛋白，往往与胸腺瘤或小细胞肺癌相关。抗CRMP5抗体的患者出现中枢及周围神经系统不同的功能障碍，通常表现为小脑共济失调、神经病变、脊髓病变、舞蹈症、葡萄膜或视网膜症状、肌无力症状。然而抗CRMP5抗体很少导致自身免疫性脑炎。较少累及颞叶，可出现长节段脊髓炎。

2.7 抗二肽基肽酶样蛋白6相关脑炎

抗二肽基肽酶样蛋白6（dipeptidyl-peptidase-like protein，DPPX）是一种Kv4.2离子通道的调节蛋白，其涉及树突信号整合以及动作电位反向传播的衰减。可出现烦躁、肌阵挛、震颤及抽搐，体重减轻/胃肠道症状，认知或精神障碍。免疫治疗可以获益，但常常在减量时复发。

2.8 Rasmussen’s脑炎

Rasmussen’s脑炎是一种原因不明的好发于儿童的慢性炎症，通常累及一侧半球，常出现难治性癫痫发作，进行性神经功能缺损。其病因目前有以下几种学说：病毒感染学说，自身抗体介导中枢神经系统变性，T淋巴细胞介导细胞毒性，小胶质细胞活化介导神经变性，炎性因子基因表达及基因易感性。头MRI可见单侧脑沟、脑回及侧脑室扩大，基底节尾状核头部萎缩。脑电图表现为广泛性异常，多灶或孤立性棘波。多种抗癫痫药物合用效果不佳，免疫球蛋白可使病情缓解，但仍会复发。大脑半球切除术和大脑半球离断术是目前认为治疗Rasmussen’s脑炎最有效的治疗方式。

总结