晚期乳腺癌诊疗指南(ABC3)及口服化疗的地位
2018-03-22 肿瘤资讯编辑部 肿瘤资讯
近期，Cardoso教授在澳大利亚肿瘤内科年会的教育专场上，解读了现行欧洲晚期乳腺癌（ABC3）指南，强调了口服化疗的重要性。以下是其演讲内容的精粹。
欧洲肿瘤协会（ESO）及欧洲肿瘤内科协会（ESMO）发布的第3版ABC指南（ABC 3指南）推荐：对于大部分需要化疗的转移性乳腺癌（MBC）患者，序贯单药治疗优于联合用药；用药应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。证据源于一项包括了11个临床试验的meta分析，结果显示，随着一线化疗使用时间的延长，总体生存（OS）及无进展生存(PFS)均得到显著改善。
优化的化疗：
1、如果化疗的目标是既要延长化疗的时间，又要保护生存质量（QOL），那么以下关键因素需要考虑：
2、毒性反应；
3、允许减量；
4、最好是口服剂型；
5、患者意愿。
多数情况下，口服化疗是更合适的选择。调研显示，相比静脉化疗，绝大部分患者更青睐口服化疗，口服化疗更方便，可减少患者往返医院次数，对患者工作影响甚少。当然，为了保证口服药物的依从性，避免用错剂量和误操作，口服化疗的用法应简便易行，且需要进行持续的患者教育，以达到最佳疗效及保护患者生活质量。
HER2阴性MBC
根据ABC 指南，一线含蒽环或紫杉类药物的化疗方案，仅适用于既往（新）辅助治疗未使用过这两种药物的患者；一线含紫杉类药物的方案，适用于既往蒽环类耐药，或达到累积剂量，或出现不可耐受的毒性反应，且未曾使用过紫杉类药物的患者。然而，在上述情况下，也可以选择同样有效的长春瑞滨和卡培他滨，尤其对于那些不希望出现脱发的患者。目前，绝大多数患者既往都接受过含蒽环或紫杉类药物的化疗，这些患者的后续治疗应优选长春瑞滨、卡培他滨和艾日布林。
长春瑞滨是微管蛋白聚合抑制剂，其与微管蛋白的结合具有选择性亲和力：与纺锤体微管具有高亲和力，而与神经轴索微管具有低亲和力（与低神经毒性相关）。口服及静脉剂型的长春瑞滨均已上市。静脉剂型长春瑞滨用于MBC的疗效及安全性已被大量研究所证实，平均疾病控制率（DCR）为49%，平均OS为12.6个月。口服剂型长春瑞滨与静脉剂型长春瑞滨的药代动力学相似（图1），单药用于MBC已得到广泛研究支持。总缓解率（ORRs）约30%，中位PFS 4.0-8.2个月，中位OS 17-21个月。最近一项研究显示，对于伴有骨转移且未接受过化疗的MBC患者，口服单药长春瑞滨疗效显著，中位PFS达8.2个月，中位OS达35.2个月。
图1. 静脉及口服剂型长春瑞滨的药代动力学相似（静脉剂型长春瑞滨30mg/m2 与口服剂型80mg/m2 及静脉剂型长春瑞滨25mg/m2 与口服剂型60mg/m2 的血药浓度相同）
卡培他滨用于MBC也经过了广泛的研究；一项纳入10个研究的系统评价显示卡培他滨的平均DCR是55%，平均OS 13.5个月。一项对比一线、二线及三线卡培他滨和艾日布林治疗ABC的开放标签III期研究显示虽然两者疗效无显著差异，但毒性反应类型明显不同，前者以手足综合征为主，后者以神经病变及中性粒细胞减少为主。
长春瑞滨+卡培他滨的全口服方案同样有效，但与单药治疗相比，毒性更强，因此应选择性使用（如用于症状明显患者）。
HER2阳性MBC
对Her2阳性MBC患者，若帕妥珠单抗不可用，指南推荐的一线治疗方案是曲妥珠单抗联合长春瑞滨或紫杉类药物。1证据显示长春瑞滨的疗效等同甚至优于紫杉醇或多西他赛且患者耐受性更佳。III期研究HERNATA表明，多西他赛组和长春瑞滨组的ORR、进展时间（TTP）及OS均无统计学差异，但多西他赛组与治疗相关3/4级中性粒细胞减少性发热、白细胞减少、感染及神经病变发生率显著更高。
一线后的治疗方案，可选择曲妥珠单抗联合几种药物，如长春瑞滨、紫杉类（若一线方案中未用）、卡培他滨、艾日布林、脂质体蒽环类药物、铂类、吉西他滨或环磷酰胺+甲氨蝶呤（CM）节拍方案。治疗选择基于毒性反应、既往用药方案、患者意愿及国情。
当选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案时，推荐与之联合的化疗药物包括多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、白蛋白结合型紫杉醇或卡培他滨。
节拍化疗
节拍化疗是指密集的（每周或每天）个体化化疗方案，剂量远低于最大可耐受剂量（MTD），而MTD的标准剂量则需较长的间歇期。口服化疗药物耐受性好、服用方便，更适用于节拍方案。
图2. 节拍化疗的可能作用机制
CEC：循环上皮细胞；DC：树状突细胞；EPC：内皮祖细胞；HIF-1：缺氧诱导因子1α；MDSC：髓源抑制性细胞；THBS-1：血小板反应素；TREG：调节T细胞
ABC3指南指出节拍化疗方案适用于不需要快速获得肿瘤缓解的患者。目前关于节拍化疗对比标准方案的临床试验正在开展，如TempoBreast-1研究，160名HER2阴性MBC患者随机接受50mg口服长春瑞滨，每周三次（节拍化疗）或80mg/m2口服长春瑞滨每周一次（标准剂量）。我们期待着研究结果。
总结
1、化疗仍是MBC治疗的基石。
2、对于HER2阴性或阳性MBC患者，推荐口服长春瑞滨或卡培他滨。
3、两者疗效类似，但耐受性不同。
4、口服化疗耐受性好，服用方便，可能更适用于节拍化疗。
作者：肿瘤资讯编辑部
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