PNAS：EBV如何促使B细胞癌变，产生淋巴癌

2017-04-27 MedSci MedSci原创

这项研究为免疫力缺陷情况下，EBV如何引起癌症的发生提供了进一步的理论基础。未来可能因此开发针对EBV膜蛋白LMP1和LMP2A的抗体，从而阻断B细胞增殖信号的发生，达到抑制淋巴癌的发生。

人类疱疹病毒第四型（Epstein–Barr virus，EBV）是一种非常常见的疱疹病毒，大约95%的成年人都携带EBV病毒。EBV病毒是第一种被发现和肿瘤发生相关联的人类病毒，也应此成为危害公共卫生的一大潜在危险。在过去的五十多年中，科学家们发现EBV病毒通过妨碍机体的免疫系统，从而达到促使肿瘤细胞的存活和发生。EBV病毒严格意义上是一种人类病毒，科学家们通过在实验动物上模拟EBV病毒如何调控肿瘤细胞的发展。

在最新的一期的PNAS杂志中，Minamitani及其同事报导了他们的最新发现：两种EBV病毒的膜蛋白LMP1和LMP2A能够相互共同协作促使在生发中心（germinal center）的B细胞癌变。

生发中心（germinal center）是B细胞增殖分化以及成熟的位点。在这里，B细胞发生体细胞突变（somatic mutation），以及从分泌免疫球蛋白IgM变成分泌IgG，从而更好的识别和对抗不同的抗原及感染源。B细胞在生发中心（germinal center）的暗质区域（dark zone）快速的增殖以及进行体细胞突变，当这些细胞停止增殖后进入生发中心（germinal center）的亮质区域（light zone），与囊泡T helper细胞（follicular T helper cell）和囊泡树突状细胞（follicular dendritic cell）相互结合，从而筛选出能够识别外界感染源的B细胞。

侵入生发中心的EBV病毒的膜蛋白LMP1和LMP2A能够分别模拟B细胞上CD40受体和B细胞受体（B cell receptor,BCR）的激活。在正常情况下，T细胞帮助B细胞的激活，B细胞上的B细胞受体识别抗原从而激活B细胞，称为第一信号。接着，B细胞的CD40受体结合T细胞上的配体（ligands）从而进一步激活B细胞，称为第二信号。这两种信号的激活对B细胞的增殖至关重要。EBV的膜蛋白LMP1和LMP2A分别激活第一第二信号，从而持续激活B细胞增殖，达到癌变。EBV的膜蛋白LMP1和LMP2A在很多的淋巴癌的生发中心都有显著表达。

研究人员通过小鼠模型发现，只有在LMP1和LMP2A都表达情况下，EBV才能促使B细胞的异常增殖。仅表达其中一种的话，对于B细胞增殖不起到任何作用。研究人员接着发现，在免疫缺陷的老鼠，比如缺失T细胞和NK细胞的老鼠上，EBV引起B细胞异常增殖的效果就更明显。从而揭示了为什么在HIV和EBV共同感染的情况下，发生淋巴癌的几率会更大。

这项研究为免疫力缺陷情况下，EBV如何引起癌症的发生提供了进一步的理论基础。未来可能因此开发针对EBV膜蛋白LMP1和LMP2A的抗体，从而阻断B细胞增殖信号的发生，达到抑制淋巴癌的发生。

原始出处：

Takeharu Minamitani et al. Mouse model of Epstein–Barr virus LMP1- and LMP2A-driven germinal center B-cell lymphoproliferative disease. PNAS (2017) doi: 10.1073/pnas.1701836114

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