Sleep：小心！睡眠不足与基因改变有关？

2017-04-27 基因小生医之道

研究人员一直试图了解缺乏睡眠会如何破坏健康，早已怀疑睡眠时间过短与特定基因的作用有关，但找到相关的基因是件困难的事。现在，布朗大学的一个科学家团队发现了携带“表观遗传”标签的基因，这些标签可能与年轻人睡眠较短有关。

研究人员一直试图了解缺乏睡眠会如何破坏健康，早已怀疑睡眠时间过短与特定基因的作用有关，但找到相关的基因是件困难的事。现在，布朗大学的一个科学家团队发现了携带“表观遗传”标签的基因，这些标签可能与年轻人睡眠较短有关。

“在这项研究之前，还没有发现具有表观遗传标记的特定基因与人的睡眠长短有关。”在线发表于《睡眠》杂志的该研究共同通讯作者、神经生物学教授Anne Hart说，“这是我们首次发现可能被这样标记的睡眠方面重要基因。在睡眠领域开创一个新纪元是令人兴奋的。从长远来看，这项工作将有助于我们了解为什么睡眠过少会导致人们面临如此多的问题，并将为睡眠困难者提供更好的治疗方法。”

基因中的表观遗传标记是基于生活经历（如压力或暴露于环境物质）产生的DNA的化学变化。这项研究关注于一个特定的表观遗传标记，称为DNA甲基化，它可以影响基因如何表达，从而改变诸如睡眠等行为。早前的研究显示，在睡眠不足情况下，甲基化可能在整个基因组水平上变化。但是在这项最新研究中，研究人员进一步深入，在每天晚上睡眠时间正常的人群和睡眠明显较少的人群中寻找不同数量DNA甲基化标记的特定基因，以进行比较。

从人到蠕虫再到人

在这项研究中，该团队选择了16名学生，他们来自共同通讯作者、沃伦？阿尔佩特医学院精神病学和人类行为教授、布拉德利医院睡眠科学实验室主任Mary Carskadon领导的一个较大规模睡眠研究中的数百名参试学生。

Carskadon说：“我们精心挑选的大学生样本给了我们在分子水平研究这个热点问题的可能性。”

其中八名学生大致符合青年人的推荐的睡眠时间，平均8.1小时。该研究选择的另外八名学生是睡眠时间较短，平均每晚只有6.6小时。因为睡眠和情绪密切相关，所选择的所有学生心情都比较沮丧，这使研究人员只需将其分析聚焦在睡眠上。从血液样本中，研究人员分析了近50万个位点，以确定两组之间可能的甲基化差异。他们发现87个位点，对应于52个候选基因。

但是他们怎么知道这52个基因中的任何一个是否真的与睡眠有关？为了寻找答案，他们转向了蠕虫。蠕虫和人类的睡眠非常相似；相同的遗传性和分子生物学基础机制非常重要。这使蠕虫成为研究睡眠基础生物学的适用模型。

Hart说：“如果你有很多想要检验的东西，用蠕虫来研究科学机制又快又方便。”

对于人体中确定的每个基因，研究团队都提出了这样的问题：敲除蠕虫的类似基因对睡眠可能导致什么不同。他们敲除的六个基因——包括从未被发现与睡眠相关的五个基因——影响了蠕虫的睡眠。尽管敲除基因可能比甲基化具有更大的影响，但实验显示，这些基因在睡眠中对于蠕虫很重要。

研究的最后一个阶段是回到人体，看他们是否能重复这五种新经过蠕虫验证的基因甲基化标记的结果。他们重组了新的10名学生的队列，与上一组完全不同。这一次，全部10人都有较好的情绪评分，这意味着他们完全没有沮丧（这就控制了情绪变量）。跟前面一样，一组符合推荐的睡眠时间（平均约8小时），另一组睡眠时间短（平均6.3小时）。

在比较正常睡眠者和短睡眠者时，一个叫做ZFYVE28的基因仍然具有显着不同的甲基化标记。Hart说，不清楚为什么其他四个基因没有重复出来，但是也许这四个基因只有在情绪低落者的睡眠中才是重要的（是否情绪低落是在第一组学生和第二组之间有意造成不同的）。

Hart指出，有趣的是，ZFYVE28与已知与睡眠相关的两种分子途径有关：“Notch”和“EGF”。但她承认，尽管发现了蠕虫中基因敲除的结果，但还没有足够的证据来证实人类的ZFYVE28甲基化差异是睡眠时间短的原因还是结果。

Hart表示，她能想象到至少有一种检测方法可以帮助找到答案：招募一些正常睡眠者。检测他们的ZFYVE28甲基化。使他们经受几个星期的限制性睡眠。再次检测甲基化。如果差异很大，那么睡眠短可能就会导致甲基化。如果不是，那么还是有可能是这种改变导致睡眠短。事实上，研究小组已经为这样一个项目提出了一份基金申请。

Hart表示，现在ZFYVE28作为一个研究案例，表明用蠕虫和人类的混合实验方法来发现表观遗传改变的睡眠相关性是睡眠研究的有效途径。

“这是有关睡眠相关甲基化差异的第一个良好证据，为睡眠调控开辟了全新的机制。”她说，“现在我们可以去研究其过程和重要性的机制。”

原始出处：

Huiyan Huang， et al. Combining Human Epigenetics and Sleep Studies in C. elegans： A Cross-species Approach for Finding Conserved Genes Regulating Sleep. Sleep， 18 April 2017

作者：基因小生

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