Nat Med：遗憾，Gantenerumab或Solanezumab对于显性遗传阿尔兹海默症无效
2021-06-22 haibei MedSci原创
52名携带突变的参与者被分配接受gantenerumab治疗，52名参与者接受solanezumab治疗，另外40名参与者接受安慰剂治疗。两种药物都涉及其Aβ靶点。
阿尔兹海默症（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，在临床症状出现前几十年就会出现大脑的病理变化。据推测，淀粉样β（Aβ）斑块在大脑中的积累启动了一连串的破坏性机制，包括炎症和神经纤维缠结中tau蛋白的聚集。DIAD是一种罕见的疾病形式，估计占所有病例的<1%，在DIAD中，痴呆症在相对可预测的年龄发展，由特定的基因突变决定。
显性遗传性阿尔茨海默病网络（DIAN）于2008年启动了一项关于DIAD的观察性研究（DIAN-OBS）。通过跟踪临床、认知和生物标志物的测量，该研究发现生物标志物的变化，如淀粉样斑块的沉积和tau的变化，至少在临床症状发生前20年就开始了。
已有的专注于消除或中断散发性晚期AD中Aβ积累的药物试验没有包括DIAD患者，而且结果大多令人失望。过去负面结果的潜在原因包括在疾病过程中治疗太晚，剂量或目标参与不充分，目标不正确或试验人群中的痴呆不是由AD引起。
由于DIAD患者在可预测的年龄发生AD痴呆，在症状发生前多年就表现出疾病病理，并且不太可能有导致认知能力下降的合并症，因此这一人群为测试早期阶段的干预措施，以防止或减缓疾病进展提供了机会。
DIAN-Trials Unit（DIAN-TU）成立于2012年，是一个公私合作项目，用于测试DIAD各阶段的药物干预措施。DIAN-TU的平台设计能够以单一方案和共享安慰剂组同时测试多种治疗方法。
研究人员在2012年启动了第一个试验（DIAN-TU-001），作为一项为期两年的生物标志物研究，在DIAD的无症状和轻度症状阶段平行测试两种抗淀粉样蛋白单克隆抗体，即gantenerumab（一种抗纤维性Aβ抗体）和solanezumab（一种抗溶性Aβ抗体）。2015年，该研究被过渡到一个为期四年的治疗试验，以认知为主要终点，研究药物减缓或防止认知衰退的潜力。
在该临床试验中，突变携带者被3:1分配到药物或安慰剂，并接受4-7年的治疗。主要结果是认知终点；次要结果包括临床、认知、成像和液体生物标志物措施。
52名携带突变的参与者被分配接受gantenerumab治疗，52名参与者接受solanezumab治疗，另外40名参与者接受安慰剂治疗。两种药物都涉及其Aβ靶点，但与对照组相比，都没有显示出对认知能力的有益影响。
认知和临床结果
甚至，Solanezumab治疗组在某些指标上显示出更大的认知衰退，而在下游生物标志物上没有显示出好处。Gantenerumab明显减少了淀粉样斑块、脑脊液总tau和phospho-tau181，并削弱了神经丝轻链的增加。此外，gantenerumab组有19.2%的参与者（11人中有3人症状轻微）观察到淀粉样蛋白相关的影像学异常水肿，安慰剂组有2.5%，solanezumab组有0%。
因此，Gantenerumab和solanezumab并没有减缓有症状的DIAD的认知衰退。无症状组没有显示出认知能力的下降；有症状的参与者在达到目标剂量之前就已经下降了。
原始出处：
Stephen Salloway et al. A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer’s disease. Nature Medicine (2021).
作者：haibei
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Solanezumab顺利进入临床阶段，在一期和二期都基本顺利，直到2012年#礼来#的两个代号为EXPEDITION-1和EXPEDITION-2的各1,000多例受试者的治疗轻中度AD的三期临床失败，唯一给研究者留下希望的就是Solanezumab对轻度AD患者亚组有更明显的认知及功能改善作用。 2013年礼来启动了基于以上这一亚组发现的EXPEDITION-3三期临床，专门入组了2,129例轻度AD患者，然而到2016年终于又宣布依然没有作出主要临床终点的显著性。 在Aβ假说被包括礼来在内一系列大药企的临床失败阴影笼罩下，该假说支持者的重要挽尊脑洞之一就是“治疗太晚”，即Aβ沉积大幅早于AD症状出现，在这一思路的驱使下，2013年礼来同步启动了这个代号为A4的三期临床，入组了超过1,100例有淀粉样板块沉积的PET影像、又无AD临床症状的受试者。 到2017年礼来内部组织架构变动，将A4临床交给AD研究所负责，并调整用药剂量（400mg->1,600mg），因此临床周期被延长了至少4.5年。 无论如何，Solanezumab几乎见证了Aβ假说从兴起至今的整个历程，又探索了从中度、轻度、到预防等几乎所有AD的疾病阶段，也证明AD治疗之难！ 现在看来，#Lecanemab#有多么可贵！！是首个对#阿尔茨海默#有明显改善的药物。 另外，礼来还有一款另一款Aβ单抗#Donanemab#，在11月30日公布了与Aducanumab头对头的Ph3临床TRAILLAZER-ALZ 4试验结果。应该优于#Aducanumab#，不过Aducanumab早被证明是失败的产品了。 不过，Anavex开发的口服小分子#Sigma-1R激动剂##Blarcamesine#，12月1日公布了Ph2b/3临床ANAVEX®2-73-AD-004试验初步结果。该试验共入组了509例早期AD患者，按1:1:1分别随机分配到高低两个用药剂量组和安慰剂组，给药48周后，进入96周的开放标签阶段。两个有效性主要临床终点是ADAS-Cog和#ADCS-ADL#，次要终点包括CDR-SB评分等。有效性方面，Blarcamesine用药组与安慰剂组相比， #ADAS-Cog评分#从基线变化改善超过-0.50的比例高出84%（p=0.015），ADCS-ADL评分从基线变化改善超过3.5的比例高出167%（p=0.0255）；此外，Blarcamesine用药组平均改善ADAS-Cog评分-4.03，相比安慰剂组差异为-1.85。在次要终点上，两个组的#CDR-SB评分#差异为-0.42（这倒跟Lecanemab水平差异不大）。这是令人欣喜的！
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52名携带突变的参与者被分配接受#gantenerumab#治疗，52名参与者接受#solanezumab#治疗，另外40名参与者接受安慰剂治疗。两种药物都涉及其Aβ靶点，但与对照组相比，都没有显示出对认知能力的有益影响。#阿尔兹海默症#，太难了，又倒下两个
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