本以为「治愈」的肺癌患者竟在无病生存5年后发生脑转移，大多数检出驱动基因突变！

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，5 年的无病生存期是治愈的标准。本研究旨在评估在无病生存 5 年后发生脑转移的 NSCLC 患者的特征和结局（远期复发性脑转移 [LRBM]）。本研究回顾了静冈癌症中心 2014 年 11 月至 2022 年 12 月期间连续的 1281 例肺癌脑转移患者。此外，在PubMed检索相关文章。6例患者（0.47%）出现LRBM。其中3例为男性。肺癌诊断时的中位年龄为45岁。所有患者的组织学诊断均为腺癌。在5例患者中观察到驱动基因突变。从肺癌治疗到发生脑转移的中位潜伏期为 13 年。所有患者均未发生其他器官转移，均接受了开颅手术。开颅手术后的中位随访时间为3.5年。未观察到局部颅内复发。3 例患者在开颅手术后 7 年、2 年和 0.6 年出现远处颅内复发。5 例患者在开颅手术后存活 8、4、3、2 和 0.3 年。1例患者在开颅手术后 4 年肺部再次复发，3.7 年后死亡。在我们的文献检索中，只有6项研究描述了NSCLC LRBM。LRBM在NSCLC患者中较为罕见。在我院，这些患者中大多数携带驱动基因突变，并通过积极的局部治疗实现了长期生存。多中心分析是有必要的。

研究背景

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的 85%。大约 40%-50% 的 NSCLC 病例发生脑转移，其中大多数发生在早期，通常在初始肿瘤诊断后 2 年内。在 NSCLC 的治疗中，5 年的无病生存期（DFS）是治愈的标准。在临床实践中，我们遇到过少数患者在 5 年随访后发生脑转移。一项研究纳入了手术切除后 DFS 至少 5 年的 NSCLC 患者，远期脑复发的发生率约为 0.4%。然而，对远期复发性脑转移（LRBM）NSCLC 患者的特征和治疗结果知之甚少。乳腺癌、前列腺癌和肾细胞癌患者中有远期脑复发的报道，这些患者中的大多数具有寡复发的共同特征。

寡复发定义为一个或多个远处异时性转移，原发性癌症得到控制，对于这类患者，建议进行积极的局部治疗，预期获得良好的长期预后和治愈。对于仅脑部寡复发性 NSCLC，据报道，局部治疗（包括立体定向放疗和/或手术切除）后的中位总生存期长达 38.9-41 个月。

本研究旨在评估 5 年 DFS 后脑部寡复发（LRBM）的 NSCLC 患者的特征和治疗结果。我们还进行了系统的文献检索。

研究结果

代表性病例

案例 3 的细节作为代表性案例进行介绍。一名48岁男性因胸部异常被转诊至我院。胸部计算机断层扫描（CT）扫描显示右上叶有一个 20 mm 大小的结节（图 1a），正电子发射断层扫描 CT 未显示其他浓聚。患者行支气管镜检查，组织学诊断为腺癌。患者被诊断为原发性右上叶肺癌，cT1N0M0，IA期。行右肺上叶切除术。微观和肉眼上完全切除，手术病理TNM分期为pT1bN0M0（IA期）。未进行辅助化疗。患者7年无复发，随访完成。初始肺癌治疗13年后，患者出现快速进行性记忆丧失。钆对比剂脑磁共振成像显示左枕叶有一个 52 mm的肿瘤（图 1b）。进行了全切除术。组织学诊断为肺腺癌转移。组织学分析显示，肿瘤细胞的腺体结构含有粘蛋白（图2a）。免疫组化染色显示癌胚抗原、甲状腺转录因子1和细胞角蛋白7阳性（图2b-d）。识别了 EGFR 突变（e x 21 L858 R）为驱动基因突变。患者接受了全脑放疗（30 Gy/5 次）和切除腔强化立体定向放疗（SRT）（22.5 Gy/5 次）。患者出院时有右侧偏盲。后续分别每三个月和每六个月进行一次脑磁共振成像和全身CT。40 个月内未发现复发（图 1c）。

图1

图2

我院病例系列

表1展示了我院多例病例。在1281例肺癌脑转移患者中，6例患者（0.47%）在＞5年的DFS后发生脑转移。3例患者为男性，3例为女性。患者发生原发病变时的中位年龄为 45 岁（范围：39-52 岁）。这些患者被诊断为IA-IIIA期肺癌并接受了手术。病例 4 和 6 的肺癌分期由于数据缺失不可及。所有患者的组织学诊断均为腺癌（图3）。在6例患者中，有5例观察到驱动基因突变。从肺癌治疗结束到发生BM的潜伏期为5.9-19年，中位间隔时间为13年。在所有 6 例患者中，在诊断为 BM 时，使用造影剂的全身 CT 未观察到颅外转移。6例患者均发生症状性脑转移（图3）。4例患者有单个脑转移灶，2例患者有多个转移灶。所有患者的病理诊断均为肺腺癌BM。6 例患者中有 3 例检查了 Ki67 指数。2例患者的Ki67指数为>30%，1例患者的Ki67指数为12%。开颅手术后，3例患者行切除腔SRT，3例患者行全脑放疗。开颅手术后的中位随访时间为 3.5 年（范围 8-0.4 年）。在所有患者中均未观察到局部复发。3例患者在开颅手术后7年、2年和0.6年出现远处颅内复发，均接受SRT治疗。5例患者存活8年、4年、3年、2年和0.3年。病例 2 开颅手术后 4 年肺部复发，复发后 3.7 年死亡。

表1

图3

文献回顾

我们于 2022 年 12 月 4 日进行了文献检索。在 PubMed 进行系统检索后，筛选出 150 篇文章（图 4）。126篇文章被排除在外，原因如下：非肺癌（96篇）、非远期复发（13篇）、基础研究（6篇）、综述（2篇）和非英文文章（9篇）。总体而言，有 24 篇文章描述了肺癌的远期复发。其中，另有18篇文章被排除在外，原因如下：无脑部复发（17篇）和小细胞肺癌远期复发（1篇）。最后，只有6篇文章描述了NSCLC的LRBM。5篇是队列研究，1篇是案例研究。其中，获得了3例NSCLC LRBM患者的临床资料，详情见表2。

图4

表2

 讨 论 

本研究评估了NSCLC LRBM患者的特征和手术结局。目前为止，关于这一主题的研究很少。在我们的队列中，1281 例肺癌 BM 患者中只有 6 例（0.47%）是在 DFS 超过 5 年后发现的。由于其罕见性，需要脑肿瘤的组织学诊断，以及由于所有患者都有症状，所有病例均进行了手术切除。所有病例的病理诊断均为肺腺癌BM。此外，6例患者中有5例发现驱动基因突变。一项关于NSCLC超远期复发（>10年）的研究显示，11例中有6例存在EGFR突变或ALK重排，这与我们的结果一致。在我们的队列中，所有 6 例患者在 BM 诊断时均未出现颅外转移；也就是说，处于仅脑部寡复发的状态。据报道，仅脑部寡复发的 NSCLC 患者在积极的局部治疗后获得长期生存。我们的大多数患者实现了长期生存，除了脑部，没有复发。脑部是 NSCLC 远期复发的相对少见部位，发生率为 4.6% 到 18%。鉴于 BM 的发生率低且治疗结果良好，>5 年的DFS 后可能不需要定期进行脑成像。

另一个需要回答的问题是脑部肿瘤细胞是否休眠了五年以上。在前列腺癌和雌激素受体阳性乳腺癌中，转移性肿瘤细胞在第二器官中长时间处于休眠状态。之前的一项研究假设，处于休眠状态的转移性肿瘤细胞经历非常缓慢的增殖或平衡的更新，因为细胞死亡和增殖率相等。然而，这一假设可能因癌症类型而异。在我们的案例中，脑转移细胞的有丝分裂活性（Ki-67指数）较高。最近，NSCLC中出现了远处复发的微小残留病灶的概念。微小残留病灶可以通过检测癌细胞脱落到血液中的循环肿瘤脱氧核糖核酸（ctDNA）来识别。ctDNA在NSCLC中的高预后价值已在临床实践中得到证实。在我们的病例系列中，3例患者出现颅内远处复发，1例患者开颅术后肺部复发。即使在仅脑部寡复发的情况下，ctDNA 检测也可能有助于预测复发。本研究可能至少带来部分新知识，这些知识或许在未来的临床实践中有用。

本研究存在一些关键的局限性。本研究的回顾性性质与患者选择的潜在偏倚有关，而且本单中心研究的样本量相对较小。这可能影响结果并限制结论的强度。需要进行多中心分析。

在原发部位手术切除后获得至少 5 年 DFS 的 NSCLC 患者中，可能遇到少数仅脑部寡复发的情况。在我院，这些患者中大多数携带驱动基因突变，并在积极局部治疗（开颅手术结合辅助放疗）后实现了长期生存。多中心分析是有必要的。

参考文献：

Suzuki T, Deguchi S, Matsushima K, Katsumata S, Kojima H, Koki M, Konno H, Isaka M, Oishi T, Ohde Y, Sugino T, Mitsuya K, Hayashi N. Brain Metastasis of Non-small Cell Lung Cancer After Disease-Free Survival of 5 years: Case Series and Comprehensive Literature Review. World Neurosurg. 2024 Jun;186:e353-e359. doi: 10.1016/j.wneu.2024.03.139. Epub 2024 Apr 1. PMID: 38570091.