JCO：恒瑞医药ADC药物SHR-A1811治疗HER2表达或突变实体瘤，76.3%客观缓解率！
2024-06-23 MedSci原创 MedSci原创
靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）SHR-A1811治疗人表皮生长因子受体2（HER2）表达或突变晚期实体瘤的I期研究结果。
恒瑞医药子公司苏州盛迪亚有限公司的ADC创新药、注射用SHR-A1811被国家药品监督管理局药品审评中心第6次纳入突破性治疗品种，包括HER2低表达的复发或转移性乳腺癌，HER2阳性的复发或转移性乳腺癌，既往含铂化疗失败的HER2突变的晚期非小细胞肺癌，既往经奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败、HER2阳性结直肠癌，以及既往至少一线抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、用于既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性胆道癌。
注射用SHR-A1811是自主研发的、以HER2为靶点的抗体药物偶联物（ADC）。可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。SHR-A1811的设计理念是希望在维持Enhertu（DS-8201a）卓越疗效的同时，能进一步“减毒”：①增强毒素结合连接子的稳定性以避免毒素的不受控释放。②尽量不改变对拓扑异构酶I的抑制程度，尤其避免大幅提高其抑制活性。③较大程度地提升毒素的渗透性（PAMPA），以增强旁观杀伤。④在能较大程度提高渗透性的前提下，尽量选择亲水性高的毒素以匹配可能的高DAR值选项。⑤在保证疗效的前提下，尽量采用较低DAR值，减少毒素进入人体内的总量。
2024年6月20日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）公布了靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）SHR-A1811治疗人表皮生长因子受体2（HER2）表达或突变晚期实体瘤的I期研究结果。
在这项全球性、多中心、首次人体I期临床试验中，旨在评估SHR-A1811在重度预处理的HER2表达或突变晚期实体瘤中的安全性、耐受性、抗肿瘤活性和药代动力学。入组患者接受了SHR-A1811以1.0至8.0 mg/kg的剂量静脉注射，每3周1次。试验的主要终点是剂量限制性毒性、安全性和推荐的II期剂量。
在2020年9月7日到2023年2月27日期间，307例患者接受了SHR-A1811治疗，这些患者之前接受过中位数为3种的转移性治疗方案。
研究结果显示，在接受SHR-A1811治疗的所有患者中，客观缓解率（ORR）为59.9%（184/307）。在HER2阳性乳腺癌患者中，ORR为76.3%（90/118）；在HER2低表达乳腺癌患者中，ORR为60.4%（55/91）；在98例非乳腺肿瘤患者中，ORR为45.9%（39/85）。
截止为2023年2月28日，6.4 mg/kg组中有1例患者出现剂量限制性毒性（全细胞减少症和结肠炎）。最常见的3级或以上不良事件（AE）包括中性粒细胞计数下降（38.8%）和白细胞计数下降（22.8%）。只有8例（2.6%）患者发生间质性肺病。
小结
SHR-A1811在重度预处理的晚期实体瘤中表现出可接受的耐受性、有希望的抗肿瘤活性和良好的药代动力学特征。针对不同的肿瘤类型，推荐的II期剂量为4.8或6.4 mg/kg。
原始出处：
Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial，J Clin Oncol . 2024 Jun 20:JCO2302044. doi: 10.1200/JCO.23.02044
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