Flagship创始人最新文章：前沿科学正释放巨大的能量

导读

知名医药早期投资机构Flagship Pioneering，因孵化出Moderna而誉满天下，其创始人努巴尔·阿费扬（Noubar Afeyan）对技术的判断拥有独到的眼光，每年年初阿费扬都会撰文展望新的一年。

2022年，生物医药行业遭遇多重危机，不管是国内还是国外，这一行业都遭受重创。但在阿费扬看来，即使是2022年这样激烈的“暴风雨”，也是机遇的代名词。

2022年，他创立的数家公司倒闭。但他仍旧乐观，认为“不确定性也等同于一种机会”，并重押风险指数极高的前沿技术。

对于2023年，阿费扬有哪些洞见和期许，一起来看看他眼中的全新征途。

探索，具有迷人的两面性。

让我思考这个动荡的时代带给我们的教训。

曾有首诗很好地抓住了我作为难民和移民的生活经历中的一个重要教训：远离海岸，深入海洋更广阔的地方，可以带来近乎神奇的发现。

不确定性也等同于一种机会。

这也说明了我多年来一直在以前沿科学为基础建立公司，直到最近才开始更好地理解的：风险和不确定性之间的区别。

对这个话题感兴趣的人，弗兰克·奈特（Frank Knight）在1921年的论文《风险、不确定性和利润》中提出了原始概念。

风险和不确定性之间的差异是巨大的，在科学研究方面非常重要。

最后，这首诗谈到了挑战和掌控力之间的联系：2020年和2021年，在很多方面都是由新冠疫情全球风暴所定义的，我在去年的年度信中提及过。从诊断到治疗，再到拯救生命的疫苗，这场风暴让生物技术真正展示了它的掌控力。

新冠疫情风暴最严重的时期已在2022年终结，但这种顽固、狡猾的病毒继续搅动着波涛汹涌的大海，它的负面影响仍在全球各地蔓延。

再加上资本市场的混乱和经济信号的喜忧参半——每一个因素都掩盖了我们的固定地标——那些我们倾向于用来导航、预测未来的情况。

但看不见陆地会一直是一件坏事吗？

在这篇文章中，我反思了一些影响生物技术领域科学探索的现象，以及对该行业发展方向的建议。

我还打算讲讲，如何远离海岸进行冒险、拥抱不确定性带来的机遇，尤其是在动荡时期。

01

生命科学继续向未知领域推进

直到最近，我们可用于探测未知生物领域深度的工具还非常有限。为了解决生物学问题，我们不得不进行“猜测”和过度简化，这是一个昂贵且耗时的命题，成功几率很低。

这种情况正在改变。当前我们能够从健康和病变的组织中生成大量的数据，并结合人工智能和机器学习能力来解释、学习这些数据，从这些信息中获得一定的见解。因此我们现在正在将生物问题转化为数字问题，并有能力合理地设计最佳解决方案。

简而言之，我们可以越来越多地设想理想的健康结果是怎样的，并制定解决方案来实现这一目标。我们相信，这些方法将越来越多地将当前的概率结果转变为越来越具有确定性的结果。

毫不夸张地说，这种变化是革命性的。

沃尔特·艾萨克森（Walter Isaacson）

我们现在生活在“生物世纪”，有前所未有的能力去利用生物学造福人类和我们所居住的世界。正如历史学家和传记作家沃尔特·艾萨克森（Walter Isaacson）所说，分子之于本世纪，就像微芯片之于上个世纪。有了强大的新工具，生物技术有望取得指数级的进步。

02

人工智能正在改变一切

如果你最近收到了一张你的朋友或亲戚的“风格化”照片——照片中的他被重新塑造成了维多利亚皇室成员或复仇者联盟中的某个人——你可能听说过Lensa AI程序，它根据计算机语言来创建图像。

更值得注意的是，你可能知道OpenAI的ChatGPT，它可以写诗、回答科学问题、建议新食谱，还可以写从大学论文到计算机代码的任何东西。

计算机利用大量信息，“学习”一些任务和不同的模式，能生成新颖的产品，这只是最近才想象出来的未来。这样的未来就在眼前。

这对生物学和生物技术的影响不可估量，充满了潜力和不确定性。人工智能将在本世纪改变生物学，就像生物信息学在上个世纪改变生物学一样。

人工智能生成的图像

机器学习模型、计算能力和数据可用性的进步，让以前悬而未决的巨大挑战正在被解决，并为开发新的蛋白质和其他生物分子创造了机会，这些分子可以模仿任何结构，并产生可用于治疗的全新分子。

最近，我们团队在Generate Biomedicines上发表的成果表明，这些新工具能够预测、设计并最终生成从头开始的蛋白质，其结构和折叠模式经过逆向工程，来编码实现所需的药用功能。

机器学习不仅增强了智力，还增强了人们的想象力，它可以推断出生物学的规则，这些规则对于人类来说过于复杂，仅凭人类无法推导，它还激发出人类对生物过程的新理解，更好地理解生物现象将有助于我们构建生物系统的“数字双胞胎”——从细胞到组织再到器官。

03

生物技术市场错配：风险与不确定性

在过去的一年里，资本市场的风暴一直是个挑战。

资本市场动荡不安，人们都不确定经济将如何从全球大流行这样千载一遇的影响中平稳渡过。

经济的低迷给新兴生物技术公司的发展道路蒙上了阴影，并使许多原本前景光明的初创公司倒闭，其中也包括Flagship创办的一些公司。

无论这场不确定性的风暴多么令人不安，重要的是要记住，它与生物技术的机会、前景和价值无关。

这也是一个风险与不确定性的问题。

当前的市场状况确实带来了不小的风险，在这种风暴中需要更加积极地管理这种风险。

当我们试图衡量潜在影响中不确定的技术价值时，风险计算就不太适用了，最好还是专注于机会的整体环境氛围上。风暴就像当前的市场状况一样，是暂时的。我们必须穿过它们，才能找到更好的天气。

气候驱动的模式最终将影响更多的人，创造更多的价值。换句话说，我们应该专注于大局系统，而不是路上的小障碍。

今天的市场挑战与人类健康和可持续性方面令人震惊的持续需求无关。生物技术的前景从未如此光明：改变疾病的治疗方式，开发治疗方法，解决世界上一些最大的挑战。

21世纪，将会见证人类对生物学更深的理解，以及对生物学调控的加速发展。

我们设想这样一个世界：公司以理想的健康结果为目标，并设计干预措施，通过创建可以应用于多种疾病适应症的模式，利用通用技术，可预测和有效地实现这一目标。我们设想有一个无处不在的精确诊断，来指导、护理和治疗的世界。在我们的愿景中，生命科学将永远改变农业、粮食和可持续性，从而改善世界各地人民的生活。

对于从事打破界限业务的公司来说，估值很少能反映出价值。许多在过去30年成立的转型生物技术公司，其价值几乎都是在10年后才创造出来的。

从本质上讲，颠覆性平台公司具有长期偏见——由于资本市场的短期偏见，估值可能与现实脱节。真正改变世界的创新都带有未知变量和不确定性，这些变量和不确定性并不容易适应投资者的近期风险标准框架。

在Flagship公司，我们相信这种差距是可以弥合的，只要掌握识别具有巨大不确定性的能力，并随着时间的推移将其转化为可知和可管理的风险和优势即可。

广泛地说，尖端的生物技术平台技术正在成熟。细胞和基因治疗、mRNA、蛋白质降解物、多特异性抗体和抗体药物偶联物正在从不确定的领域跨越到接近确定的治疗领域。

过去的一年并没有阻止这种结构性转变。无论当前的市场环境如何，生物技术领域创造价值的巨大机会只会越来越多。

04

前沿科学刚开始不行，直到它被实践所检验

2022年12月，劳伦斯利弗莫尔国家实验室的科学家发表了一项惊人的成果：他们产生了聚变点火——从聚变反应中释放出的能量比投入的能量更多。

几十年来，研究人员一直难以驾驭核聚变这一为太阳提供能量的过程。因此，这一成功突然打开了一扇通往强大而丰富的清洁能源的大门。

图源自LLNL

这一成就理所当然地引起了全球的兴奋，人们对核聚变作为一种可再生、无污染能源的潜力产生了新的乐观情绪。

就在LLNL宣布核聚变的同一天，Flagship公司旗下莫德纳（Moderna）的科学家也宣布，他们在mRNA应用于癌症方面取得了巨大的飞跃。

长期以来，癌症生物学一直致力于通过研发疫苗来预防特定的癌症，为癌症治疗领域的进展提供了希望。但数十年的临床试验表明，它与其他方法相比几乎都达到了同一个结局——没有好处。

直到莫德纳与默克公司（Merck）合作，展示了其个性化mRNA癌症疫苗与默克公司的Keytruda联合使用的效果。在一项中期试验中，与单独使用Keytruda相比，莫德纳的mRNA疫苗联用将最致命的癌症之一——黑素瘤的复发或死亡风险降低了44%。

上述的这两项科学突破，都代表了关于科学进步取得重大飞跃背后鲜为人知的真理：开创性的科学看起来是行不通的，直到它最终被实现。

Flagship公司创立的Seres Therapeutics就是这种现象的一个及时例子。大约十年前，我们就有个疑问：如果……我们可以理解并利用微生物组的全部力量来治疗肠道中的人类疾病会是什么样的情况呢？

Seres有了这个设想的未来后，朝着它不断推进工作，克服挫折并完善这种新模式的科学。

SER-109

去年10月，SER-109的生物许可申请（BLA）被FDA接受进行优先审查，用于治疗复发性困难肠梭菌（C. diff）感染，这是医疗保健相关感染的主要原因和比较紧急的公共卫生危机。SER-109将于4月获得批准，可用于满足关键的治疗需求，并将开启微生物治疗的新时代。

在科学论文和专利的颠覆性速度放缓的背景下，最近的这些突破让科学家备受鼓舞，这是一个习惯于在障碍面前坚持不懈的群体。

虽然我们每天都能看到太阳照耀、星星闪烁的核聚变，但在地球上复制它却花了近100年的努力，充满了挫折、不确定性和质疑。

05

用医学的进步，来推动医疗变革

当谈到只有成功才能奏效的临床创新时，2022年，我们在治疗糖尿病和肥胖症方面取得了规模越来越大的巨大突破。

替西帕肽和索马鲁肽等药物将肥胖视为一种慢性代谢疾病，这种方式可能带来许多先发制人的健康益处：改善血压或胆固醇水平，改善糖尿病患者的血糖水平，推迟2型糖尿病的发作，降低心脏病发作、中风和心血管死亡的风险。

这种新颖的治疗方法表明了先发制人的健康和医疗的巨大前景，也说明了为什么Flagship先锋公司如此沉迷于这个蓬勃发展的领域，它仍处于令人兴奋的早期阶段。

以Flagship最近成立的公司Montai Health为例。Montai是人类分子（Anthromolecule）药物的先驱，该药物源于一类具有安全人类食用历史的特权分子，用于治疗和预防慢性疾病。

图源自www.montai.com

该公司平台将自然化学和人类生物学数字化的进步与强大的计算工具结合起来，以评估数百万个生物活性分子Anthromolecule与经过验证的疾病之间的联系，并有效地筛选出高潜力的治疗方法，确定它们的优先级。

图源自www.montai.com

我们相信，在未来的几年里，我们会发现，在疾病发生之前，许多导致世界各地数十亿人遭受疾病折磨的代谢可以被减缓、延迟或完全停止。这对我们的寿命(寿命)、医疗保健支出和生活质量（健康寿命）的影响是不可估量的。

06

技术创新将推动农业、粮食和气候解决方案

在这封信的前面，我提到了核聚变的最新进展，这是一项激动人心的科学成就，激励我们所有人。然而，它对我们当前气候危机的影响将会酝酿几十年。气候变化是一个迫在眉睫的威胁，需要迅速采取行动，制定今天就可以部署的解决方案。

从生物燃料到可再生化学品，Flagship旗下的可持续发展公司多年来一直处于领先地位，现已将重点放在了农业和粮食系统上，因为它们有可能对地球健康产生直接和实质性的影响。大约40%的陆地用于种植农作物和饲养牲畜，大约70%的淡水供应用于农业，可能没有哪个行业对地球健康的影响更大了。

Flagship公司通过提出一些问题，创立了许多可持续发展公司：如果......我们可以将我们所学到的人类健康的知识应用在农作物、昆虫、植物和树木上呢？

事实证明，促进人类健康的生物技术创新可以推动农业、粮食和气候解决方案的发展。迄今为止，四家Flagship成立的农业公司支持行业的基本抱负——它们生产高质量的卡路里来养活地球，同时也在确保、理想地增强我们宝贵的资源。

举个例子：以前只应用于人类健康的基因编辑技术，正在由Flagship公司创立的Inari扩展到作物科学的发展。

该公司正在为世界上最常见的作物设计更好的种子，这些作物可以用更少的水和化肥，产生更高的产量。那些可以用更少的氮获得相同，甚至更高产量的植物，可以在脱碳农业方面取得长足的进步。

生物技术在很大程度上仍与解决人类健康方面的紧迫挑战有关；这种情况正在迅速改变。我们的健康和地球的健康有着内在的联系。如果没有一个健康的星球作为家园，人类健康和寿命的延长将毫无意义。

07

回到地平线

在新的一年里，当我想到我们所有人将面临的不确定性时，有一点可能会令你惊讶——我认为成功最关键的能力既不是工具性的，也不是有形的。我相信，在不确定性中，生存和发展最重要的工具是想象力、希望、信念和勇气。

我喜欢乔治·萧伯纳（George Bernard Shaw）的一句话，他谈到了想象力的力量：“想象力是创造的开始。你想象你渴望的，你实现你想象的，最后你创造你想要的。”

虽然萧伯纳的三个阶段更可能指的是创作文学或戏剧作品，而不是开创科学或创建公司。

但我想，大多数企业家都会证实，想象力在推动他们创造前所未有的东西的过程中发挥着核心作用。