聚焦前沿：AI诊断急性早幼粒细胞白血病

血红蛋白及红细胞数呈轻度到中度减少，部分病例为重度减少。白细胞计数大多病例在15×10⁹/L以下，分类以异常早幼粒细胞为主，可高达90%，奥氏（Auer）小体易见。血小板中度到重度减少。

图1 外周血涂片中的奥氏小体

2.骨髓象

　多数病例骨髓增生极度活跃，个别病例增生低下。分类以颗粒增多的早幼粒细胞为主，占30%～90%（NEC），早幼粒细胞与原始细胞之比为3:1以上。幼红细胞和巨核细胞均明显减少。

3.细胞化学染色

　POX、SB、AS-D-NCE和ACP染色均呈阳性或强阳性反应。AS-D-NAE可呈阳性反应，但不被氟化钠抑制，α-萘酚丁酸酯酶染色阴性，依次可与急单作鉴别。

4.免疫学检验

　髓系标志为主而HLA-DR、CD34为阴性者CD13、CD33、MPO、CD68等阳性。

5.染色体及分子生物学检验

　约70%～90%的APL具有特异性的染色体易位t（15；17），是APL特有的遗传学标志，t（15；17）染色体易位使17号染色体上的维甲酸受体α（RARα）基因发生断裂，与15号染色体上的早幼粒细胞白血病（PML）基因发生融合，形成PML-RARα融合基因。

细胞学是诊断APL的最快方法，而确诊需要观察t(15；17)易位或PML-RARA融合mRNA扩增，这会导致进一步的延迟。当牵涉到RARA的其他伴侣时，细胞遗传学和分子确认可能更加困难，在病毒插入RARA基因的特殊情况下更是困难，正如最近所描述的那样。当在母细胞中观察到多束Auer小体时，APL的细胞学诊断通常是简单的。然而，即使对经验丰富的血液病理学家来说，这种微小颗粒变异体也很难诊断。在某些情况下，原始细胞中的髓过氧化物酶缺乏进一步使APL的识别复杂化。此外，细胞学需要长期的训练才能识别APL等罕见疾病，而这种专业知识并不总是可用的。

在临床诊断中总结出的早期识别M3的要点中，提及血细胞散点图呈现雨滴状或下雨状，以及血浆呈现黄绿色。由于各实验室使用的血球仪品牌不同，及M3患者病情进展及基础病不同，故实验室间的散点图形及血清/血浆颜色会有所不同。因此并不能广泛适用。

在国外的一项研究中，使用常规的生物学参数在人工智能的帮助下实现在没有高水平细胞学专业知识的情况下识别APL。研究收集了2013年至2020年在里昂大学医院确诊的APL患者(n=76例)和按诊断年份匹配的非早幼粒细胞AML患者(n=146例)的34项基本生物学指标。总共，这些患者构成了队列(n=222)。所有APL病例均经细胞遗传学和/或RT-qPCR扩增PML-RARA融合基因。在开始任何治疗前，测量生物学参数。缺失的数据以变量的中位数来补充。基于该模型，建立了识别早幼粒细胞白血病的人工智能 AIPL (https://nico-facto-leukemia-apl-classification-leucemie-app-jljreo.streamlitapp.com)。运行AIPL所需的8个参数如下：年龄、白细胞(绝对值)、淋巴细胞(占白细胞总数的百分比)、中性粒细胞多核计数(绝对值)、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、凝血酶原时间比率和纤维蛋白原浓度。

为了验证AIPL工具，在来自其他三家医院的三个独立的回顾验证队列(队列2、3和4)中对其性能进行了评估，这些队列分别包括44(包括15个APL)、258(包括46个APL)和63(包括32个APL)患者。里昂大学医院还收集了一个前瞻性队列(队列5)，在6个月的时间里，有50例(包括10例急性早幼粒细胞白血病)新诊断急性髓细胞白血病。AIPL在合并后的患者和个体队列中都显示出很高的辨别能力。AIPL输出不仅是一个简单的判断(APL与非APL)，还是一个反映结论可信度的置信度分数。与预测失败的病例相比，预测正确的病例的置信度得分显著更高。

因此，AIPL置信度评分可以用来确定在常规使用中AIPL的预测对哪个患者是可靠的。对于244例(59%)高置信度(>99%)患者，AIPL诊断准确率为99.5%(仅1例假阴性)。对于114例(27%)中置信度得分(85-99%)的患者，准确率为85%(7例假阴性和10例假阳性)，而对于57例(14%)置信度较低(低于85%)的患者，准确率降至68%(8例假阴性和10例假阳性)。

图2 AIPL在不同置信水平下的表现

由于回溯队列的数据是在不同的分析仪上获得的，因此可以评估分析技术的变异性对AIPL性能的影响。在比较由分析仪变化确定的不同时间段时，AIPL的置信度分数没有显著差异，这表明这种方法对分析过程的变化具有很强的稳定性。

为了进一步解释AIPL的预测，发现 AIPL的高性能依赖于一些预期参数，如纤维蛋白原、凝血酶原时间比率或多核中性粒细胞计数。出乎意料的是，两项红细胞参数(MCV和MCHC)在APL和非APL AML之间具有高度的区分性，即使这些参数的平均值保持在正常范围(APL和非APL患者的MCV平均值分别为89fl和96fl，MCHC值分别为349g/L和334g/L)。

图3 SHAP分析不同参数的重要性

参数根据它们在分类中的重要性从上到下排序，每个单独的度量根据其对最终分类的影响进行着色(点越红，越倾向于分类为APL) 。

使用AIPL的建议阈值为99%的置信度分数，虽然误诊的风险非常低，但不能忽略。因此，根据AIPL预测，在APL高概率患者中可以启动反式维甲酸，而不需要等待专门实验室的诊断确认，从而降低凝血障碍导致的早期死亡率。

虽然AIPL还尚有不足，但它给APL的早期诊断带来了一种全新的方式，对APL诊断AI的优化和发展将有助于降低APL患者的早期死亡率，尤其是在中小型医院。