NEJM：卵子成熟障碍被破译，不孕治疗有望大步前进

上海交通大学医学院附属第九人民医院匡延平团队联合中美科研人员发现导致人类卵子成熟障碍的关键基因

上海交通大学医学院附属第九人民医院匡延平团队与复旦大学生物医学研究院王磊课题组共同合作，利用患者家系筛查和全外显子基因测序技术，发现TUBB8基因突变可以导致人类卵子成熟障碍。该研究首次证明部分卵子成熟障碍患者的孟德尔遗传特点，在国际上第一次报道人类基因TUBB8的突变可以导致卵子减数分裂阻滞，为这类患者的精确分子诊断、遗传咨询及最终的分子治疗提供了理论依据。这一研究以题为“Mutations in TUBB8 and human Oocyte Meiotic Arrest”的论文发表于国际顶级医学杂志The New England Journal of Medicine，杂志同期配发由国际知名生殖专家Jurrien Dean教授撰写的评论。文章共同第一作者为上海第九人民医院辅助生殖科主任匡延平教授、闫铮博士、张韶珍医生，以及复旦大学生物医学研究院冯睿芝、桑庆以及复旦大学附属妇产科医院孙晓溪教授。美国纽约大学医学中心Nicholas J. Cowan与复旦大学王磊研究员为论文的共同通信作者。

在中国，不孕不育的人群数量逐年增加，不孕症已成为当今影响人类健康的主要疾病之一，严重影响家庭和睦及社会稳定。近年来，随着科技的进步，人类对不孕症的探索越来越深入。自1978年第一例试管婴儿诞生以来，全世界每年有上百万人借助辅助生殖技术成功受孕并产下健康后代。但是，仍有一些不孕女性接受多次辅助生殖治疗均以失败告终。卵子成熟障碍是导致治疗失败的原因之一，其临床表现为无法获得成熟卵子，然而致病原因至今未知。上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科在多年诊疗过程中先后发现多例卵子成熟障碍患者。为了找到卵母细胞成熟阻碍的原因，匡延平团队和王磊课题组共同合作，首先利用二代测序技术对1个四世同堂的家系中5名成员进行全外显子测序，其中3名成员由于卵子成熟障碍而导致不孕症。测序结果发现TUBB8基因在3名患者中均发生相同错义突变，而另外2名生育正常成员则没有这一基因的突变。研究人员进而对这个家系全部家庭及其他23组家庭成员进行TUBB8基因测序，发现24组家庭中有7组出现了该基因的突变。其中5例患者突变为父源传递的孟德尔遗传模式，2例患者为新发突变。进一步研究发现这些突变会造成蛋白质体外折叠异常，影响α/β-微管蛋白二聚体的形成，破坏体外培养细胞的微管网络，改变酵母的微管动力学，使小鼠及人卵子纺锤体的组装异常，卵子发育停滞在第一次减数分裂中期，从而引起卵子成熟障碍。

该研究系统解析了TUBB8突变的致病机制并建立了突变与疾病的因果关系，在女性不孕、卵子减数分裂、微管功能机制等方面都具有十分重要的意义。目前，该基因突变在高达30%~40%的病例中可被检测到，正如Jurrien Dean教授撰写的同期评论所述，未来有望通过检测TUBB8突变实现卵子成熟障碍患者的精确分子诊断。

上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科成立于2003年，在匡延平主任的带领下率先开展全胚玻璃化冷冻和胚胎移植，经过10多年的发展，目前已成为上海诊疗患者最多的生殖中心。2015年全科完成近13 000取卵周期和9 000多移植周期。匡延平主任始终秉承“安全、高效、少干扰”的治疗理念，先后创立了轻微刺激、黄体期促排卵和高孕激素下促排卵等一系列原创性研究成果，得到了国内外同行的高度认可并已在全国推广。本研究是我国不孕不育致病机制研究的一项重大突破，是一项融合多学科交叉和多中心合作的研究成果。

研究得到了科技部973计划及国家自然科学基金的资助。