Vascul Pharmacol：GRK6 过表达对肺动脉高压的治疗潜力和保护作用

异常增殖的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）在肺动脉高压（PAH）的发展中扮演着关键的角色。PAH是一种罕见但危险的心血管疾病，其主要特征是肺动脉内的血压升高，通常由于肺部血管壁的改变引起。在PAH的发病过程中，PASMCs的异常增殖导致肺动脉血管壁的增厚和狭窄，进而加重了心脏的负担，最终可能导致心衰。这项研究着重于解析PAH发展中的一个关键分子通路，即信号转导子与转录激活因子3（STAT3）信号通路。STAT3是一种细胞信号传导蛋白，在细胞增殖和炎症等生物学过程中发挥着关键作用。在PAH患者中，STAT3信号通路异常激活，导致PASMCs过度增殖，从而加重了血管狭窄。与此同时，研究发现G蛋白偶联受体激酶6（GRK6）对于STAT3信号通路的调节至关重要。GRK6是一种蛋白质，它可以影响STAT3的活性，从而影响PASMCs的增殖。然而，之前尚不清楚GRK6在PAH中的确切作用和机制。

为了解这一问题，研究者使用了不同的实验模型，包括使用低氧和SU5416诱导的小鼠PAH模型以及单克隆胺诱导的大鼠PAH模型。研究者还通过体外和体内实验调节GRK6的表达，以研究其对PAH的影响。研究结果表明，与正常情况相比，PAH小鼠和大鼠的肺组织中GRK6表达明显下降，尤其在PASMCs中。当研究者敲除GRK6时，PAH恶化，但当他们过表达GRK6时，可以减轻PAH的严重程度。这体现在多个参数上，包括右心室收缩压的降低、心室壁比率的改善、肺血管壁的减厚和肺血管的减少肌化。

更进一步，研究者发现，GRK6过表达能够减轻低氧环境对PASMC的促进作用，并抑制STAT3的磷酸化，这表明GRK6可能通过抑制STAT3信号通路来降低PASMC的过度增殖。相反，当GRK6被敲除时，PASMC对低氧环境的反应加强，但这一效应可以通过STAT3抑制剂来减轻。

总的来说，这项研究揭示了GRK6在PAH发展中的重要作用，可能为未来治疗PAH的研究提供了新的方向。通过靶向肺部的基因治疗，例如使用携带GRK6基因的1型腺相关病毒，有望成为治疗PAH患者的一种潜在方法，可以减轻疾病的病理过程并改善患者的生活质量。这项研究的结果为深入理解PAH的发病机制以及开发相关治疗手段提供了宝贵的见解。

图示摘要：GRK6的缺乏通过增加PAH中p-STAT3的活性来增强低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞的增殖。AAV.GRK6通过抑制STAT3激活和PASMC增殖来减轻低氧诱导的PAH。

原始出处：

Liu C, Wan N, Wei L, Rong W, Zhu W, Xie M, Zhang Y, Liu Z, Jing Q, Lyu A. Therapeutic potential and protective role of GRK6 overexpression in pulmonary arterial hypertension. Vascul Pharmacol. 2023 Sep 22;153:107233. doi: 10.1016/j.vph.2023.107233. Epub ahead of print. PMID: 37742818.