Cell Metabo：实锤了！胰岛素升高是诱发胰腺癌的关键
2023-11-04 谭硕 奇点网
糖尿病是诱发胰腺癌的危险因素之一，胰腺癌可伴发糖尿病。糖尿病患者应将血糖控制在正常范围内，以降低胰腺癌的发病率，胰腺癌患者需要定期监测血糖，以辅助治疗。国外一项研究结果表明,糖尿病患者的胰腺癌发病率较
最新Cell Metabolism刚刚刊发的一项最新研究成果，就揭示了胰岛素水平升高诱发胰腺癌的关键机制：加拿大麦吉尔大学和不列颠哥伦比亚大学的研究者们证实，胰岛素水平升高可直接诱导胰腺内，一部分表达胰岛素受体、且存在KRAS突变的腺泡细胞转化为胰腺上皮内瘤变（PanIN），即胰腺癌的关键癌前病变。
这部分腺泡细胞对人体的血糖调节无足轻重，但在胰岛素作用下，它们会通过诱导局部炎症、增加胰腺消化酶蛋白的翻译等机制，促进PanIN及腺泡到导管化生（ADM）的发生，因此由胰岛素/胰岛素受体调控的这种促癌作用不容小视[2]。
论文核心内容总结
为了验证胰岛素/胰岛素受体通路在胰腺癌发生发展中的作用，研究者们首先用高脂饮食（HFD）喂养+他莫昔芬处理（诱导KRASG12D突变）构建了小鼠模型，并证实敲除胰腺腺泡细胞的胰岛素受体表达，并不会扰乱血糖稳态。而由KRASG12D突变导致的胰腺实质丢失，也可在敲除胰岛素受体后被部分逆转。
进一步分析显示，敲低或敲除胰岛素受体，确实可以减少PanIN及后续癌变，即胰腺导管腺癌（PDAC）的数量，且这种抑制作用主要体现在PanIN发生发展的早期（小鼠12周龄），即早早把胰腺癌扼杀在萌芽阶段，可能被胰岛素受体激活的促癌下游信号通路PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK活性也相应下降。
敲除腺泡细胞的胰岛素受体，可减少PanIN的形成
但研究者们认为，胰岛素受体的作用还不限于激活已知的上述信号通路，因此又展开了蛋白组学和磷酸化组学层面的分析，发现在敲除胰岛素受体后，腺泡细胞内与PanIN形成相关的多种蛋白显著富集，这与此前的实验结果一致。
但组学分析的后半部分结论，就出乎研究者们的预料了：敲除胰岛素受体后，腺泡细胞内常规被封装到酶原颗粒中，再外排的多种消化酶蛋白水平都出现了显著下调，且这种调节是对消化酶合成的转录后调节。
敲除胰岛素受体后，腺泡细胞内消化酶显著减少
而胰岛素水平升高、胰岛素受体存在时，增多的消化酶们显然就与PanIN形成和炎症等促癌机制有关了：胰岛素水平升高时，胰蛋白酶原的自我催化会促进消化酶分泌，在胰腺内带起更广泛的促癌炎症和PanIN形成；磷酸化组学分析还显示，胰岛素水平升高可能通过调控特定转录因子、RNA剪接等机制促癌。
那么抑制胰岛素/胰岛素受体通路，能在多大程度上减少癌变风险呢？染色实验显示在敲除胰岛素受体、仅存留KRASG12D突变的情况下，KRAS突变诱导的胰腺纤维化和炎症水平会明显减弱，PanIN和ADM也相应少了。
抑制胰岛素/胰岛素受体通路，可减轻胰腺纤维化和炎症水平
总而言之，本次研究揭示了胰岛素/胰岛素受体通路在胰腺腺泡细胞癌变和胰腺癌发生早期的重要作用，而从中受益的或许不仅有胰腺癌的治疗，未来的胰腺癌早期筛查也可能发生变革，检测胰岛素水平而非血糖水平可能才是关键。
参考文献：
作者：谭硕
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#糖尿病#患者的#胰腺癌#发病率较正常人要高出1.5到7倍。但是，糖尿病如何诱导胰腺癌的发生，目前这个机制比较有说服力。#胰岛素#水平升高可直接诱导胰腺内，一部分表达胰岛素受体、且存在#KRAS突变#的腺泡细胞转化为#胰腺上皮内瘤变#（PanIN），即胰腺癌的关键#癌前病变#。
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