Science:细胞凋亡新机制增强肿瘤治疗可能性

2020-04-20 中国科学报 中国科学报

研究人员表示,GSDMB 存在组织特异性表达,并在消化系统上皮细胞源肿瘤细胞中呈高表达,而通过 GSDMB 诱导焦亡将增强抗肿瘤免疫,成为肿瘤治疗潜在靶点。

可以经穿孔素进入靶细胞,通过水解 Gasdermin B(GSDMB)蛋白 Lys229/Lys244 位点诱导靶细胞发生焦亡。研究人员表示,GSDMB 存在组织特异性表达,并在消化系统上皮细胞源肿瘤细胞中呈高表达,而通过 GSDMB 诱导焦亡将增强抗肿瘤免疫,成为肿瘤治疗潜在靶点。

研究人员最先关注的是淋巴细胞引起的细胞死亡是否具有焦亡特性。他们发现表达 GSDMB 的细胞较对照组呈现明显的焦亡特性。这种焦亡不受颗粒酶抑制剂的抑制,但在培养基中添加 Ca2 + 粒子螯合剂(抑制穿孔素过程)和颗粒酶抑制剂可以抑制这种死亡。免疫印迹也证实 GSDMB 被水解为两个片段。

一系列敲低实验和内源实验等证实这种细胞死亡类型的具体过程:GZMA 经 NK 细胞释放的穿孔素进入靶细胞,通过水解靶细胞中 GSDMB 分子引起焦亡。这种过程极为特异:在颗粒酶中只有 GZMA 具有激活焦亡功能,而 Gasdermin 蛋白家族中也只有 GSDMB 可被 GZMA 水解。

研究人员表示,这项发现改写了焦亡只能经半胱天冬酶(Caspase)活化的定论,首次发现 Gasdermin 可在非天冬氨酸位点经 GZMA 水解执行打孔功能,并将经细胞毒性淋巴细胞诱导的细胞死亡认证为焦亡。

数据分析发现,膀胱癌、皮肤黑色素瘤和肾透明细胞癌中 GSDMB 高表达患者预后较好。

后经细胞实验证实,通过拮抗 PD-1 功能活化 T 细胞可增强其细胞毒性功能,诱导肿瘤细胞发生 GSDMB 介导的焦亡,而这种焦亡也进一步通过炎症特性激活了加强版的 T 细胞免疫。研究人员表示,这一部分工作增强了焦亡在肿瘤治疗中的可能性。

原始出处:

Zhiwei Zhou, Huabin He, Kun Wang, et al. Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells. Science 16 Apr 2020: eaaz7548. DOI: 10.1126/science.aaz7548.



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  1. 2020-04-22 jichang
  2. 2020-04-20 肿肿

    机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要

    0

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