Nat Cell Biol：内质网-溶酶体接触是胆固醇依赖性mTORC1信号调控的枢纽

2019-10-13 佚名 BioArt

内质网溶酶体胆固醇依赖性mTORC1信号调控枢纽

真核生物中细胞器间的物质和信号交流对细胞生长和稳态调节至关重要，其失调会导致肿瘤、代谢紊乱及免疫疾病的发生。目前，细胞器间的接触是否以及如何控制细胞内的生长信号和稳态调节的，仍有待研究。内质网（ER）与其他细胞器通过特定载体调节胆固醇等脂类的交换是细胞器物质交流的一种重要形式。胆固醇通过低密度脂蛋白（LDL）介导的受体内吞被转运到溶酶体，形成自由胆固醇分子；再经由NPC2-NPC1呈递至溶酶体膜表

真核生物中细胞器间的物质和信号交流对细胞生长和稳态调节至关重要，其失调会导致肿瘤、代谢紊乱及免疫疾病的发生。目前，细胞器间的接触是否以及如何控制细胞内的生长信号和稳态调节的，仍有待研究。内质网（ER）与其他细胞器通过特定载体调节胆固醇等脂类的交换是细胞器物质交流的一种重要形式。胆固醇通过低密度脂蛋白（LDL）介导的受体内吞被转运到溶酶体，形成自由胆固醇分子；再经由NPC2-NPC1呈递至溶酶体膜表面，并被交换到ER等细胞器。胆固醇转运异常会诱发C型尼曼-匹克病（Niemann-Pick type C，NPC）的发生，表现为LDL-胆固醇被困于溶酶体内，致使未酯化胆固醇的转运效率大幅下降，当脂质囤积至有毒浓度时导致细胞及组织损伤。

近期研究发现，胆固醇是主要生长调节剂mTORC1激酶的必要激活剂，其能促进mTORC1从细胞质募集到溶酶体膜，进而诱导生物质的生产并抑制下游的分解代谢程序。然而，胆固醇传递到溶酶体膜并激活mTORC1的机制目前尚不清楚。

近日，来自加州大学伯克利分校的Roberto Zoncu领衔的团队在Nature Cell Biology发表题为“ER-lysosome contacts enable cholesterol sensing by mTORC1 and drive aberrant growth signaling in Niemann-Pick type C”的长文，揭示了ER-溶酶体膜接触是激活胆固醇依赖性mTORC1信号的枢纽，其异常的转运活性可能导致自噬调控紊乱和NPC的发病。

本研究中，作者首先利用最近开发的胆固醇生物传感器——mCherry标记的D4H*，检测了细胞内胆固醇的定位，发现胆固醇堆积不仅发生在溶酶体腔内，而且会在胆固醇载体NPC1缺失的溶酶体限界膜上发生。为确定能介导胆固醇转移到溶酶体的载体，作者对免疫纯化的溶酶体进行了基于蛋白质组学的分析，鉴定到一些氧甾醇结合蛋白相关蛋白（oxysterol binding protein (OSBP)-related proteins，ORPs），随后利用敲低实验证明其中的OSBP介导了胆固醇在限界膜上而不是在NPC1缺失溶酶体腔内积累。OSBP定位分析表明其表达主要定位于ER-溶酶体接触部位，并在一种通过内质网将胆固醇从质膜转移到溶酶体限界膜的途径中发挥作用。

Roberto Zoncu团队就在Science刊文发现溶酶体膜上的胆固醇能驱动mTORC1激活，作者证明OSBP同样能诱导mTORC1的激活，该功能的发挥有赖于一种汇集于Rag GTPases的通路。为确定OSBP的胆固醇转运功能是否以及如何参与mTORC1调节，作者进行了OSBP功能突变实验，发现mTORC1活性既需要OSBP的膜锚定功能，也需要其脂质转运功能。与OSBP在ER-溶酶体接触处的功能一致，shRNA介导的OSBP结合伴侣VAPA/B敲除同样会抑制溶酶体mTORC1的定位，证明OSBP和VAPs在ER-溶酶体接触处形成了胆固醇转运系统，该系统与胆固醇激活mTORC1有关。

上述结果表明，在NPC1缺失细胞中，ER转运到溶酶体的胆固醇显着增加。进一步研究发现，在NPC1缺失细胞中，ER-溶酶体的接触数量增多，免疫共沉淀实验证明OSBP–VAP的互作也变强了，证明NPC1能调节ER-溶酶体的接触和甾醇转运活性。之前研究发现NPC1缺失细胞中的mTORC1信号会发生增强，并对消耗胆固醇的药物产生抗性。结合上述数据，作者推测NPC1缺失溶酶体限界膜上OSBP依赖性积累会导致mTORC1的组成型激活。与该推测一致，作者发现无论NPC1状态如何，OSBP的下调会导致mTORC1完全失活。此外，OSBP缺失抑制了NPC1缺陷细胞中组成型溶酶体mTORC1的定位。mTORC1异常激活会导致自噬受到抑制，而本研究发现在NPC细胞中抑制OSBP驱动的异常mTORC1信号能够恢复自噬产物转运到溶酶体及其随后的降解。

综上所述，本研究发现溶酶体胆固醇池对于Rag GTPase依赖性的mTORC1激活是必需的，而OSBP是与溶酶体相关的甾醇载体中唯一能建立溶酶体胆固醇池的载体，其在ER-溶酶体介导的脂类稳态调控中发挥了重要作用。解决NPC1是如何调节溶酶体胆固醇水平的这一问题，在代谢和神经退行性疾病研究中具有重要意义，本论文为该问题的解决提供了新的证据。此外，利用化学方式调控OSBP是未来纠正NPC发病中溶酶体功能异常和恢复蛋白稳态的一种积极策略，也是治疗mTORC1异常所引发疾病的潜在方案。

原始出处：
Lim CY1,2, Davis OB1,2, Shin HR1,2,et al.ER-lysosome contacts enable cholesterol sensing by mTORC1 and drive aberrant growth signalling in Niemann-Pick type C.Nat Cell Biol. 2019 Oct;21(10):1206-1218. doi: 10.1038/s41556-019-0391-5. Epub 2019 Sep 23.

作者：佚名



版权声明：
本网站所有注明“来源：梅斯医学”或“来源：MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (6)
#插入话题

相关资讯

Nat Immunol：武汉大学刘勇研究组与营养所段胜仲研究组发表内质网通过巨噬细胞影响机体能量平衡研究论文

近日，国际学术权威刊物自然出版集团旗下、免疫学领域顶级期刊《Nature Immunology》杂志上在线发表了武汉大学生命科学学院刘勇课题组和中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所段胜仲研究组合作的题为“Themetabolic ER stress sensor IRE1α suppresses alternative activation ofmacrophages and impairs

全身麻醉药引发的内质网应激和线粒体功能障碍对阿尔茨海默病的影响

近年来发展中国家阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）及相关痴呆性疾病发病率呈增加态势，研究显示，全球每年有460万AD新增病例，到2040年预计增至8000万，而较高的患病率会增加家庭和社会负担。全身麻醉药在AD病情进展过程中发挥着重要作用，所以AD患者围手术期麻醉药物的选择显得尤为重要。本文综述相关文献并探究全身醉药引发的内质网应激（endoplasmic？reticul

Theranostics :小分子化合物YD277通过激活内质网应激 抑制三阴性乳腺癌

近日，中国科学院昆明动物研究所肿瘤生物学学科组陈策实团队与美国德克萨斯大学、南方医科大学附属上海奉贤区中心医院开展合作研究，发现小分子化合物 YD277 通过激活内质网应激抑制三阴性乳腺癌。该研究首次报道了来源于 ML264 的一个衍生物 YD277 通过激活 IRE1a 信号通路，调控一些细胞周期以及凋亡相关蛋白的表达，明显抑制人 TNBC 细胞的生长，诱导癌细胞凋亡。研究成果在线发表在 The

Mol Cell：生物物理所发现内质网调控自噬小体形成分子机制

自噬（autophagy）是生物体内高度保守的降解途径。细胞通过形成双层膜结构的自噬小体，包裹部分细胞质或受损细胞器，并将之运送到溶酶体进行降解，这一过程被称为自噬。自噬是细胞清除自身垃圾，维持稳态平衡的重要生命过程。人们先前对自噬分子机制的认识主要来源于单细胞酵母，而多细胞生物体内的自噬过程更为复杂，存在多个酵母中没有的步骤。例如，自噬小体的形成过程中，隔离膜（IM）与 ER 存在着广泛的相互作

PNAS：看饱和脂肪酸如何扰动你的内质网

在热力学平衡状态下，膜相行为的特征在体外模型中已经得到了很好的表征。然而，生物膜与其体外对应物之间存在广泛观察到的差异，这强调了非平衡因素，包括脂质分子的流入和流出，对于生物膜的影响。

Cell Metab：林圣彩教授团队发文揭示“浪费基因”的作用机制

该文已于4月3日以封面文章在《Cell Metabolism》上正式发表。该工作揭示了名为AIDA的蛋白质介导的内质网降解途径通过降解脂肪合成途径的代谢酶，限制膳食脂肪在肠道的吸收这一机体内在的抵御肥胖的机制。