Mol Cell：从表观遗传看肿瘤异质性

本篇综述只要探讨表观遗传在肿瘤异质性的形成和维持中发挥的作用。为什么要关注表观遗传呢？这是因为表观遗传不同于普通的信号传导，它的改变是可遗传的，更有可能形成具有稳定表型的细胞亚群。而另一方面，在自然的情况下，细胞自发发生基因突变的概率是很低的，而相比之下，表观遗传改变发生的概率就高地多，提示表观遗传可能很大程度地参与了肿瘤的前生今世。

表观遗传学的改变发生在肿瘤进展的哪个阶段呢？虽然关于此的研究远不及有关基因突变的积累多。但我们也可以感受到，实际上在癌前细胞或区域癌化这种早期的阶段，已然观察到DNA甲基化的异常，如下图。

二价染色质（bivalent chromatin）是指同时存在抑制（H3K27me3）和激活（H3K4me3）的组蛋白标记。这种二价染色质可以在环境因素或转录因子的调控下激活或沉默。但二价染色质涉及与分化相关的基因时，这种方式便在细胞分化中也发挥了作用。然而在肿瘤中，由于DNA的甲基化取代了维持二价标记的位置，可能这些具有潜在分化功能的基因对于环境的因素的反应变差。说到这里，这些对诱导分化的因素反应差的细胞，似乎就是传说中的“肿瘤干细胞”嘛。

当然肿瘤干细胞也绝不是DNA甲基化这么简单，还可能有组蛋白修饰等其他机制，这一点在诸多肿瘤中都有发现，这里不一一例举。

肿瘤细胞容易对靶向药物产生耐药性，我们可以想象，这里也有表观遗传的一份贡献。由于几乎每种肿瘤在关键通路上都有多个基因发生表观遗传的改变。可以推测表观遗传的这份贡献似乎也不会小。事实上，实验观察通过撤药或表观遗传治疗（逆转DNA的去甲基化和组蛋白的去乙酰化），的确能够逆转对耐药的肿瘤细胞，如下图。

本文提出了肿瘤干细胞产生的假说，涉及表观遗传。诚然表观遗传是不容忽视的一种调控方式，但实际上更为重要的仍然是基因的功能，能够发现肿瘤特异性地表观改变的基因并阐明它们的功能，才是实质的工作重点。

另外，表观遗传与基因突变也绝非完全独立的机制，最直接的相互影响机制便是肿瘤发生基因突变致使某些与表观遗传相关的基因发生改变，而后导致表观遗传改变发生的增多。而更多相互影响的机制等待进一步的阐释。

原始出处：

Easwaran H, Tsai HC, Baylin SB.Cancer Epigenetics: Tumor Heterogeneity, Plasticity of Stem-like States, and Drug Resistance. Mol Cell. 2014 Jun 5;54(5):716-727.