丙种球蛋白是一种广泛表达和分泌的生长因子，在多个生物过程中发挥作用，包括神经回路发育、细胞生长调节、伤口愈合、溶酶体平衡和神经炎症。丙种球蛋白是由位于17q21.31号染色体上的GRN基因编码的。该基因的杂合突变是额颞叶变性（FTLD）的第二大常见原因，占所有FTLD病例的10%。这些功能缺失的GRN突变导致丙种球蛋白的单倍体功能不足，随后出现溶酶体功能障碍和神经变性。
图1： 论文封面图
最近，全基因组关联研究发现GRN基因座内的常见变异与其他年龄相关的神经退行性疾病有关，如阿尔茨海默病和帕金森病。此外，对携带致病性GRN变体的患者进行的神经病理学研究发现，除了预期的TDP-43阳性内含物外，还经常出现路易体共病，这表明路易体疾病和额颞叶痴呆之间存在潜在的分子联系。
有趣的是，在路易体痴呆（LBD）病例中已经有罕见的偶然GRN突变的报道，但这些观察结果的相关性仍不清楚。
藉此， 美国NIH的Neurodegenerative Diseases Research Unit的Paolo Reho等人，基于这些先前的证据推测GRN突变可能引起LBD。核心目的是评估一个LBD病例对照队列中GRN的致病变体，并测试LBD患者中是否有丰富的破坏性变体。
他们分析了2591个欧洲血统的LBD病例和4032个神经系统健康的对照对象产生的全基因组测序数据，以确定GRN的致病突变。
图2：论文结果图
他们在7名研究参与者中发现了6个杂合的GRN外显子突变（病例：n = 6；对照组：n = 1）。每个变体都被预测为致病或可能致病。
而且，与对照组相比，LBD患者的GRN功能缺失突变明显富集（优化序列核心关联测试P = 0.0162）。
三个明确的LBD病例的免疫组化显示了路易体病理学和TDP-43阳性的神经元内含物。
该研究表明，有害的GRN突变是家族性LBD的一个罕见原因。
原文出处：
Reho P, Koga S, Shah Z, et al. GRN Mutations Are Associated with Lewy Body Dementia. _Movement Disorders_. Published online July 10, 2022:mds.29144. doi:[10.1002/mds.29144](https://doi.org/10.1002/mds.29144)
作者：Freeman
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