心肾综合征研究进展
2012-12-02 MedSci MedSci原创
随着人口老龄化进程加速，虽然对急性心肌梗死在内的冠心病综合治疗降低了死亡率，但心力衰竭发病人数逐年增加。另一方面，随着对慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)认识的深入，终末期肾病乃至轻、中度肾功能不全的发病率均显著升高，远高于传统认识。引起动脉粥样硬化的糖尿病、脂代谢异常、高血压和高尿酸血症，已经成为心力衰竭和CKD的共享病因
随着人口老龄化进程加速，虽然对急性心肌梗死在内的冠心病综合治疗降低了死亡率，但心力衰竭发病人数逐年增加。另一方面，随着对慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)认识的深入，终末期肾病乃至轻、中度肾功能不全的发病率均显著升高，远高于传统认识。引起动脉粥样硬化的糖尿病、脂代谢异常、高血压和高尿酸血症，已经成为心力衰竭和CKD的共享病因。当心力衰竭与肾功能衰竭共存时（心肾综合征），相互作用，互为因果，产生叠加、放大的病理损害效应，进一步加速了多器官功能衰竭，病死率增加。目前对心肾综合征的认识还十分有限，加之缺乏针对性强的有效治疗措施，是临床处理的难题，也将成为未来心血管疾病研究和治疗领域的热点之一。
1 心肾综合征的定义
2005年初，荷兰学者Bongartz等针对心力衰竭合并慢性肾功能不全发病率显著增加，两种疾病共存时预后显著恶化的临床及病理生理学改变的特点，首次提出了“严重心肾综合征”(severe cardiorenal syndrome, SCRS)的概念，也称心肾综合征(Cardiorenal Syndrome, CRS)。最初对于CRS的定义仅包括由于严重慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）导致的慢性肾功能不全。但由于CRS包括不同的临床急慢性心脏或肾脏功能衰竭，无论心脏还是肾脏作为原发性受损器官均可通过不同的机制影响另一器官的功能，2008年欧洲多国学者对CRS的定义作了进一步细化，共分为5个亚型，便于临床医师掌握。
I型CRS: I型CRS的特点是心功能的急剧恶化，引起急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）。急性心力衰竭（HF）或急剧恶化的CHF使心脏排血量急剧降低引起肾动脉灌注不足，静脉压力增加，肾小球滤过率降低，导致AKI。左心室收缩功能异常患者更易于发生AKI，如心源性休克患者70％以上伴有AKI。
在I型CRS，大剂量利尿剂的使用、造影剂诱发的AKI，或血管紧张素转换酶抑制剂降低GFR等均可能成为I型CRS的诱发因素。早期诊断AKI是治疗 I型CRS的关键。一旦血清肌酐水平升高，说明AKI已存在。探讨早期AKI的生物标记物是近年的研究热点。
II型CRS（慢性CRS）：II型CRS的特点是慢性心脏功能不全使CKD进行性恶化，从而影响患者预后和延长住院时间。在慢性HF患者中II型CRS率发生约为25％。即使eGFR仅有轻度下降也显著增加患者病死率，表明血管病变的严重性，年龄、高血压、糖尿病和急性冠脉综合征是II型CRS的独立危险因素。
利尿剂相关性低血容量，或药物诱发的低血压等均为肾功能恶化的影响因素。
III型CRS（急性肾-心综合征）：由于肾脏功能急性恶化（急性肾缺血，或急性肾小球肾炎）导致的急性心力衰竭。III型CRS较I型CRS的发生率明显为少，可能与临床关注不够和系统研究较少有关。有研究发现，近9％患者住院期间发生AKI，ICU中则达35％以上。III型CRS中的特殊类型是双侧肾动脉狭窄（或孤立肾的单侧肾动脉狭窄）患者易于发生急性或失代偿性心衰，其机制与RAAS的过度激活有关
IV型CRS（慢性肾-心综合征）: IV型CRS是慢性原发性肾脏疾病造成心脏功能减退、左心室肥厚、舒张功能减退和/或不良心血管事件增加。根据GFR和肾脏疾病的严重程度将CKD分为5期，50％ CKD 5期患者死于心血管疾病。来自社区的研究显示，即使是轻中度CKD（1-3期）患者心血管疾病的患病率和病死率均明显增高，即肾脏功能与不良心血管事件呈显著的负相关性。
V型CRS（继发性CRS）：V型CRS为急性或慢性全身性疾病所致的心肾功能不全。诱发疾病包括：败血症、糖尿病、淀粉样变、红斑狼疮和类癌样变。最为常见的是严重的急性败血症，同时影响肾脏和心脏，诱发AKI和心功能受损。虽然此型CRS常有多器官功能衰竭，病死率增加，但相关的临床资料有限。
2 心肾联合损害的发病现状
临床研究显示，CHF患者中CKD和肾功能不全十分普遍，CHF发病率与GFR呈显著负相关，并且肾功能不全在一定程度上决定着CHF患者的预后。SOLVD(the Studies of Left Ventricular Dysfunction) 试验中，1/3的中度CHF患者估算的肾小球滤过率(eGFR)小于60 ml/min•1.73 m2, PRIME-Ⅱ(the Second Prospective Randomized study of Ibopamine on Mortality and Efficacy)试验中近一半患者存在肾功能不全，并且肾功能不全患者死亡危险显著增加。当血肌酐比基线水平上升0.3mg/dl以上时，CHF患者住院时间明显延长，且出院后6个月内死亡危险增加67％。ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry)是美国HF患者的数据库，105388例需要住院的HF患者中30％合并CKD，20％和9％血清肌酐水平分别>2.0mg/dl、3.0mg/dl, 5％正在接受血液净化治疗。CHF患者肾功能受损时病死率明显增高。血清肌酐水平增高0.5mg/dl，死亡危险增加15％，eGFR下降10ml/ min•1.73 m2， 死亡风险增加7％。即使仅有轻度的肾功能减退，也是独立的、新增的心血管危险因素，伴随着心血管危险的显著增加和病死率升高。
另一方面，在美国100万医疗保险者中，当慢性肾功能衰竭（chronic renal failure, CRF）与CHF共存时，死亡率和透析率分别增加50％~100％。11912男性退伍军人高血压治疗研究，经过最少13.9年的随访，结果提示CHF是需要透析的最有力的预报因子。多因素分析显示，CHF时透析的危险比增大至正常人的5.39倍，而糖尿病和黑人也仅为1.9和2.16倍，终末期肾病患者中有43.6％死于心血管疾病。同普通人群相比，慢性肾功能不全患者的心血管死亡增加10~20倍。流行病学调查也显示，终末期肾病（end stage renal disease, ESRD）患者左心室肥厚和冠心病的发生率分别为75％和40％，约一半终末期肾病患者在透析开始后的两年内发生心肌梗死，有很高的病死率。
3 心肾综合征的发病机制：心肾间相互调控与相互作用
研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），一氧化氮(NO)/反应性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)的平衡、炎症、交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)间的平衡，是心肾相互作用中重要的调控因子。心肾交互联系因素中的一个因素发生紊乱，势必引起循环连锁反应，导致其它因素紊乱(对抗或协作)，最终引起心脏和肾脏功能的恶化和结构破坏。
3.1 RAS
心力衰竭时心输出量下降，器官灌注减少使RAS系统活化，水钠潴留加重，加速心力衰竭的进展和恶化，并且血管收缩引起肾血管灌注压降低和血流减少，也是肾功能衰竭的特征之一，是对心肾共损、互损的最大危害机制。
3.2 NO与ROS系统平衡
在CRS中，NO和ROS间的平衡被打破，当增加ROS合成致使天平的一端偏向于ROS时，机体抗氧化能力下降，NO生物效应下降。透析时发现，不同氧化应激标志物，如F2-isoprostane 和抗氧化-LDL抗体增加，而NO的合成降低。同样，在血压正常的心力衰竭患者中，观察到肾灌注降低、NO介导的内皮性血管扩张调控受损及其与高ADMA浓度间的内在联系，这种情况与慢性肾功能不全患者非常类似。
3.3 炎症
伴随着氧化应激反应的增强，炎症已经成为了CRS的一个基本特性。慢性肾功能不全时，循环学血中的炎性细胞因子，如C反应蛋白（CRP）、白介素-1（IL-1），IL-6和肿瘤坏死因子α（TNFα）可以预测动脉粥样硬化。心力衰竭患者血浆和心肌细胞中的炎性因子（TNFα、IL-6）水平显著增加，并与疾病的进展密切相关。CRS时存在的慢性炎症反应能够促进ROS合成，通过激活白细胞释放氧化成分，刺激RAAS等加速心肾功能的损害。
3.4 SNS系统
CHF最初时由于压力反射的原因，为了正性变力性和维持心脏排量，导致SNS活化。然而，过度交感系统活化诱导心肌凋亡、心肌肥厚和局部心肌变性坏死。慢性交感神经系统的过度活化，可以引发和加重心衰和肾衰。一些研究表明，SNS还影响心肾交互作用环节的其它相关因素，如RAAS系统活化，诱导炎症等。
4 生物标记物对发现早期CRS的意义
早期发现和诊断心脏和肾脏中某一器官的功能不全，采取及时和有效的防治措施可能延缓或避免心肾综合征的发生。临床诊断依赖于患者充血性心力衰竭的症状或血清肌酐水平升高，但常已为时过晚。血清生物标记物可能提供早期诊断和干预的机会。
理想的生物标记物应当易于测定，具有较好的敏感性、特异性、定量和判断预后价值。心血管医师临床常用的血清肌钙蛋白测定对无论是否伴有肾功能不全的急性冠脉综合征患者具有评估预后的价值。测定脑利钠肽（BNP）水平可用于急性心力衰竭的临床诊断，并可判断预后。多项临床试验显示，在CKD患者BNP水平与其心血管病死率、总死亡率和肾脏疾病的进展显著相关。
关于肾脏的生物标记物，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin, NGAL)是发现最早期AKI的标记物，存在于血液和尿液中。近期研究发现，在心脏手术伴发AKI的儿童血清和尿液的NGAL水平明显增高，而肌酐水平升高需要在48~72 小时后。NGAL也可作为造影剂引发的AKI和ICU重症患者AKI的监测，在早期诊断和早期干预治疗方面具有重要意义。
胱抑素C（Cystatin C）较血清肌酐更早期发现肾小球功能异常，主要在于血清胱氨素C水平不受年龄，性别、种族和肌肉容积的影响。在心脏手术引发的AKI患者中比较胱抑素C与NGAL的诊断意义，虽然NGAL在时间点上较胱抑素C升高更早，但2项标记物均可在12小时发现AKI。如果联合应用，可以发现肾脏结构和功能的早期损伤。
肾脏损伤分子1（kidney injury molecule 1）是缺血或肾毒性损伤近曲小管后在尿液中测到的蛋白质，对缺血性AKI更为特异。与NGAL联合应用的敏感性很高，是早期AKI的重要标记物。
5 心肾综合征的防治
加强CHF的预防和治疗是预防心肾综合征发生的根本措施。大多数心肾综合征患者处于心力衰竭的终末期，临床处理非常棘手。
5.1 利尿剂
心肾综合征治疗中一个主要争议是利尿剂的使用。由于利尿剂抵抗和并存的肾功能不全而使用大剂量利尿剂，是CHF患者预后较差的结果而不是原因。目前有学者认为，大剂量持续静脉点滴袢利尿剂或与噻嗪类利尿剂合用可以增强利尿效果和安全性，与正性肌力药物，如多巴胺等合用也可增加利尿作用。但在临床应用中，袢利尿剂或与噻嗪类利尿剂合用需要特别注意监测不良反应，如低血钾、肾功能恶化或脱水。一旦临床状况改善则不建议长期联合治疗。临床上抗醛固酮利尿剂的应用还远远不足。
5.2 β受体阻滞剂
目前尚无在伴有肾功能不全的CHF中应用β受体阻滞剂的大型临床试验。有研究提示对于肌酐水平大于210umol/L的心肌梗死后CHF患者，β受体阻滞剂也可延长其生存时间。有学者认为，β受体阻滞剂一般不会加速肾功能的恶化。
5.3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）拮抗剂
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 降压的同时，有逆转左室肥厚，改善左室功能，减少糖尿病蛋白尿作用，在一定程度上阻断或延缓心力衰竭的进程和肾功恶化。但同样面临临床问题：ACEI 可能导致GFR急性下降并血肌酐水平上升，约15％～30％重度心力衰竭患者应用ACEI后出现血肌酐显著升高(＞0.5mg/dl)。应避免非甾体类抗炎药与ACEI合用，并应注意检测血钾水平。只要患者不是肾功能进行性恶化，无高钾血症，即使肌酐水平轻度升高，应使用ACEI或ARB。在肾功能不全时，螺内酯引起高钾血症的危险性增加，限制了其在严重肾功能不全中的应用。
5.4 重组人类促红细胞生成素（Rh-EPO）
Rh-EPO增加循环血红细胞生成，增加组织中灌注的氧数量，可在一定程度上影响CHF和肾功能不全组织重塑和纤维化进程，改善心力衰竭患者的活动耐力。EPO还表现出抗氧化、抗细胞凋亡、调节炎症反应、减轻心肾组织损伤和促血管新生等多方面的骨髓造血以外的功能。使用EPO将血红蛋白从低于10g/dL升高到12g/dL时，显著降低心肾联合损害患者的发病率，改善生存时间和生存质量。因此，有学者认为，对于心力衰竭合并慢性肾功能不全的患者，在标准抗心力衰竭和抗慢性肾功能不全治疗的基础上，无论其是否合并显著贫血，只要血红蛋白低于12克，均可给予EPO治疗，平均剂量为10000单位/周，血红蛋白目标值13.5g/dl。
然而，目前关于心肾综合征患者的理想血红蛋白水平还缺乏统一认识，对刺激骨髓红系增生或补充原料纠正贫血是否具有同样的器官保护作用等，还有待于进一步研究来回答。
5.5 Nesiritide
近年来，有可能保护或改善CHF患者肾功能的药物——脑利钠肽备受关注。中等规模的对照研究显示，Nesiritide用于CHF患者，除可以扩张血管、降低血压和心室充盈压、增加心输出量外，还有排钠和利尿作用，安全性尚好。也有学者认为，Nesiritide对心肾综合征患者GFR、肾血流量、尿量和尿钠分泌与安慰剂相比无显性差异。一项荟萃分析结果显示，在急性心衰患者使用不同剂量的Nesiritide（0.01ug/kg/ml~0.03ug/kg/ml）有增加肾功能恶化的风险。但近期一项研究采用对血压无影响的小剂量Nesiritide（0.005ug/kg/ml或0.0025ug/kg/ml），患者耐受性良好，收缩压无明显下降，并且肾功能有所改善。小剂量Nesiritide治疗CHF可能具有肾脏保护作用。目前正在进行的FUSION-II(Follow-Up Serial Infusions of Nesiritide-II)试验将验证Nesiritide可否改善心肾综合征患者的肾功能。
5.6 血液滤过或血液透析
当传统的药物治疗方法无效, 或患者对利尿剂无反应时, 超滤是一种机械方式通过半透膜直接从血浆中去除机体多余水分的有效方法。超滤技术发展至今日益成熟和完善，包括单纯间断超滤、连续缓慢超滤和连续静-静脉血液滤过等。单纯间断超滤可在短期内清除大量水分，常用于治疗急性肺水肿，或中重度CHF。许多患者在间断超滤脱水后恢复对利尿剂的反应。但超滤过快可导致患者血流动力学的不稳定。缓慢连续超滤通常用于为顽固性水肿而不伴有急性肾衰的患者，连续治疗数日可明显改善血流动力学，减轻前负荷，提高心肌收缩力。主要的不良反应为低血压、电解质紊乱等。
5.7 新型治疗药物
5.7.1 血管加压素拮抗剂（vasopressin antagonist）
血管加压素由垂体后叶分泌，主要功能是血管收缩和通过作用于肾小管的水通道增加水分的重吸收，选择性阻滞肾脏血管加压素受体可减少肾脏对水分的重吸收。选择性肾脏血管加压素受体拮抗剂tolvaptan可有效清除体内多余的水分，在低钠血症患者提高血钠水平。在ACTIV（Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist）试验中，急性HF患者接受tolvaptan 24小时后体重较安慰剂组和标准治疗组明显减轻，尿量增加，血钠水平轻度升高。其后EVEREST(Efficacy of Vasopressin Antagonist in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan)试验纳入更多急性HF患者，结果证实早期使用tolvaptan可憎强肾脏的利尿反应，明显减轻体重，但长期预后与安慰剂组比较无显著差别。因此长期疗效尚不肯定。
5.7.2 腺苷拮抗剂（adenosine antagonist）
腺苷拮抗剂作用于活化的腺苷（A1）受体，促进利尿。在肾功能受损患者腺苷释放增加，与其受体结合后使肾脏入球小动脉收缩，减少肾血流量，促使肾小管增加对钠的重吸收。已有的腺苷拮抗剂（BG9719）可改善肾血流量，增加尿钠排出。在一项对急性HF伴容量过度负荷患者的研究中，BG9719与利尿剂合用明显增加尿量。对速尿引起肾功能减退的患者，BG9719除可增强速尿的利尿作用，还可保护肾功能。目前正在进行的大规模临床试验评价腺苷拮抗剂的安全性和有效性，以进一步确定对肾功能的保护作用和心血管终点事件的可能益处。
目前国际上对心肾综合征日趋关注。2004年8月美国国立卫生研究院心肺血液研究所已成立了研究CHF中心脏和肾脏之间相互关系的工作小组。今后的研究将进一步关注：心肾综合征的发生机制，现有药物在心肾综合征中的应用策略，以及开发新型治疗药物等。目前如何保护和改善CHF患者的肾功能仍是一个难题。
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作者：MedSci
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