Nature：阿兹海默症的罪魁祸首竟然是感染？
2020-11-06 Hanson临床科研 生物探索
老年痴呆症（Alzheimer’s disease， AD）是在导致人类死亡的主要原因之一，并影响全球影响约5000万人的健康和生活。
老年痴呆症（Alzheimer’s disease， AD）是在导致人类死亡的主要原因之一，并影响全球影响约5000万人的健康和生活。
与其他主要疾病不同的是，目前尚无批准的任何疗法来减缓或逆转AD。
为了攻克AD，从1998年起至今，全球累计投入超过6000亿美元的研发费用。包括辉瑞、礼来、罗氏、默沙东、阿斯利康、默克等知名制药公司，均在AD药物研究中投入过巨额资金，但均宣布失败或者不得不终止研究。
这些研发中最重要的治疗靶点，是针对大脑中的β淀粉样蛋白（Aβ）斑块。
Aβ斑块一直被认为是导致AD的罪魁祸首。
Aβ本来是以孤立的分子存在，在人体的正常代谢中可以被降解。但是由于某些原因，Aβ逐渐聚集成团，最后形成不能被有效清除的Aβ斑块。同时，Aβ斑块进一步触发免疫级联应答，引起神经炎症，并诱导产生tau蛋白纤维缠结。最后导致神经元死亡，从影像学上直接看到的就是脑萎缩。
于是以清除Aβ为目标的系列新药被研发并频频开始临床试验。包括目前最有希望有效、也是目前几乎唯一有希望获得美国FDA批准的药物，Biogen（百健）公司的人源单克隆抗体aducanumab，正是选择性结合大脑的Aβ斑块，让小胶质细胞将这些斑块清除。
Aβ只是毒害大脑、引起痴呆的恶棍吗？
德国的Alison Abbott于11月4日在Nature新闻版撰文，总结了感染与AD发病的系列高质量研究，指出Aβ具有另外一个极其重要的作用：
1，Aβ原本是帮助保护大脑抵抗外来感染的英雄；
2，在抵抗感染的过程中，Aβ过度表达而成为难以清除且导致AD的Aβ斑块。
如上图所示，大脑中的微生物感染导致细胞因子的释放，激活人体酶将淀粉样蛋白前体剪接成淀粉样蛋白（Aβ），Aβ聚集成团以捕获病原体，但同时也形成了难以清除的Aβ斑块。
这不禁让我想起了之前看过的一部电影：300。即“斯巴达三百勇士”。古希腊联邦时代，斯巴达重装武士是抵抗波斯大军的主力之一，更在温泉关一役中以少胜多，成为抗击外敌的英雄。
但真实的历史中，斯巴达人在希腊联邦内却是恶棍。抵抗波斯人的战役中，激发出越来越多、越来越强的斯巴达重装勇士，逐渐成为其他希腊其他城邦的噩梦；很多城邦遭受斯巴达人的压迫，被斯巴达人杀害、或者成为斯巴达人的奴隶而被肆意奴役。
回到Aβ和AD。正如目前越来越多的证据显示的，Aβ是大脑抵抗感染的英雄；但在抵抗感染过程中变得越来越多、越来越大的Aβ斑块，却成为了导致老年性痴呆的罪魁祸首。
对于感染和AD的关系，Aβ在中枢神经系统隐匿感染中及后续AD发展中的作用，还需要更多深入的研究。
但我们需要警惕的是，目前正在待批的第一个真正可以阻遏AD病情进展的药物，正是以清除Aβ为目标的单抗。这种治疗意味着，抗Aβ单抗在清除Aβ斑块的同时，可能也会削弱人体对抗颅内感染的防御系统。
原始出处：
Alison Abbott.Are infections seeding some cases of Alzheimer's disease?Nature. 2020 Nov;587(7832):22-25. doi: 10.1038/d41586-020-03084-9.PMID: 33149296 DOI: 10.1038/d41586-020-03084-9
作者：Hanson临床科研
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