ACC 2023：中山一院廖新学/庄晓东团队使用PCSK9抑制剂依洛尤单抗与支架内再狭窄风险下降85%相关

研究概况

研究纳入2019-2021年间于中山大学附属第一医院就诊，诊断为冠心病，行初次冠状动脉药物洗脱支架植入术并于3-24月后返院复查冠脉造影的患者，评估是否接受依洛尤单抗对支架内再狭窄的影响。基于在既往植入支架节段有狭窄≥50%的血管造影证据来确定支架内再狭窄的存在。

共纳入396支血管（313例患者），116支血管（84例患者）在支架植入术后接受了至少一剂140 mg 依洛尤单抗注射治疗。与未使用依洛尤单抗的患者相比，使用依洛尤单抗的患者发生支架内再狭窄风险降低85%（OR 0.15，95%CI 0.02-0.56，P=0.015）。从基线至再次检查时，依洛尤单抗组患者LDL-C水平从3.00 mmol/L降至1.90 mmol/L，未应用依洛尤单抗的患者LDL-C从2.69 mmol/L降至1.99 mmol/L（组间P=0.022）。两组的Apo-B降低分别为从0.90 g/L至0.57 g/L以及从0.79 g/L至0.59 g/L（组间变化P=0.008）。在完全校正模型基础上，再校正两次入院前后血脂谱（LDL-C和ApoB）变化后发现，与未使用依洛尤单抗的患者相比，使用依洛尤单抗的患者支架内再狭窄风险仍然降低85% （OR 0.15，95%CI 0.02-0.59，P=0.017）。（图1）

图1. 依洛尤单抗对支架内再狭窄的影响

该研究结果提示，依洛尤单抗降低PCI术后支架内再狭窄的风险主要是通过其降脂外的多效性作用。

研究结果带来的临床启示和展望

问：该研究结果提示，依洛尤单抗可以降低PCI术后支架内再狭窄的风险。除降脂之外，依洛尤单抗还有哪些多效性可能？

庄晓东教授：我们知道，依洛尤单抗除强效降低LDL-C水平以外，还降低其他致动脉粥样脂质颗粒水平，包括总胆固醇、Lp(a)、ApoB以及甘油三酯等。此外，近些年来不断出现的研究证据提示，PCSK9抑制具有降脂以外的多效性。

PCSK9i在内皮细胞中具有抗炎、抗自噬和抗氧化特性^[5]。PCSK9i能够抑制内皮细胞和血管平滑肌细胞的促炎激活，减弱斑块氧化应激和炎症，减少平滑肌细胞调节、迁移和增殖，减少内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞的凋亡；且可降低血浆纤维蛋白原以及纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的血浆水平/活性，提示其对纤溶和凝血具有多重潜在影响，可能限制血栓形成，最终降低斑块导致临床事件的倾向^[6,7]。

另外，虽然普遍认为，他汀带来的心血管获益超过其新发糖尿病风险，但治疗5年，中等剂量他汀可使新发糖尿病风险增加10%，强化他汀治疗使风险增加20%^[8]。而FOURIER-OLE研究中，随访长达8.4年发现，原始研究中分入对照组的患者新发糖尿病年发生率为2.3%，而依洛尤单抗组则为1.2%，数值上更低^[9]，提示依洛尤单抗在糖代谢方面或许也具有有利影响。

问：基于该研究结果，结合相关领域的研究进展，您认为哪些类型的患者应用依洛尤单抗会得到更多获益？其未来临床应用领域是否会有进一步拓展？

另一类我认为会有更多获益的是伴有糖代谢异常的ASCVD患者，因为PCSK9不仅影响LDL受体，同时也有其他的代谢调节功能，包括糖代谢。所以PCSK9i也许更多应该被定位为一种不良代谢调节剂。

应用领域拓展方面，本次ACC大会上特色临床试验将会有一项在稳定性冠心病患者中开展的Yellow Ⅲ研究发布，依洛尤单抗在这类患者中的应用效果和未来前景可能值得我们期待。因为我们除了要关注极高危/超高危ASCVD患者，还有更大数量的稳定性冠心病患者需要面对，做好这部分患者的管理，更好地改善其预后，可能对整体心血管防控工作有更重要的价值和意义。