读书报告 | 个体化新抗原RNA疫苗活化胰腺癌T细胞

导读

尽管胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）在大多数患者中是致命的，但研究发现其含有大量可被T细胞识别并适合用于制作疫苗的突变新抗原。在这项Ⅰ期临床试验中，研究者在PDAC患者中应用了自体疫苗cevumeran。cevumeran是一种基于PDAC中的肿瘤新抗原合成的mRNA脂质体纳米颗粒个体化新抗原疫苗。治疗过程为：PDAC患者接受手术后，依次应用阿替利珠单抗、cevumeran和mFOLFIRINOX。疫苗通过激活T细胞，使其在一部分患者中产生抗肿瘤反应。通过CloneTrack来追踪T细胞克隆并对其进行功能性分析，研究者发现扩增的疫苗相关T细胞在血液中占有一定的比例，其中还包含了长寿命的多功能抗肿瘤T细胞。在随访期内，具有扩增疫苗T细胞的患者相较于没有扩增的患者，有着更长的无复发生存期。这表明阿替利珠单抗、自体cevumeran和mFOLFIRINOX治疗可以引发显著的T细胞活性，并可能与PDAC复发的延迟相关（Nature. 2023 May 10;1-7. doi: 10.1038/s41586-023-06063-y）。

研究背景及目的

研究背景

胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma ，PDAC）是美国癌症死亡的第三大原因，也是全球癌症死亡第七大原因。近年来， PDAC的发病率在不断攀升，但其预后较差且无明显改善。

手术是PDAC唯一的根治性治疗方法。然而，近90%接受手术的患者在较短时间内出现了复发，其5年总生存率（overall survival, OS）仅为 8-10%。接受术后辅助化疗的患者 ，复发时间延缓且5年OS有所提高，但总体而言，预后情况仍不容乐观。

PDAC对免疫检查点抑制剂几乎完全不敏感（<5%反应率）。过去认为部分原因是PDAC具有低基因突变率，产生较少可供T细胞识别的新抗原，肿瘤微环境中浸润T细胞很少。然而，对PDAC长期生存患者的相关研究表明，大多数PDAC实际上含有比之前预测更多的新抗原，这些新抗原会激活PDAC中的T细胞。

富含免疫原性新抗原的原发肿瘤通常含有更多的活化CD8+T细胞，且通常与与延缓疾病复发和延长患者生存期相关。由于大多数PDAC含有具有刺激T细胞潜力的新抗原，递送新抗原的策略可能会诱导新抗原特异性T细胞增多进而改善患者的预后。

研究背景

mRNA疫苗技术的快速发展，让快速制备疫苗且将其应用于临床成为现实。

基于以上，本研究假设有效的个体化mRNA疫苗将在PDAC中诱导新抗原特异性T细胞，消除微转移并延迟复发。

研究目的

为了验证这一假设，作者开展了一项由研发者发起的I期临床试验，即在可手术切除PDAC患者中应用序贯辅助阿替利珠单抗 、autogene cevumeran 和mFOLFIRINOX 。主要研究终点是安全性。次要研究终点为18个月RFS和18个月OS。

研究方法

从2019年12月到2021年8月，实验共招募了34例患者，其中28例患者接受了手术。

19例患者接受了阿替利珠单抗治疗。其中16例接受了之后的autogene cevumeran治疗。

这16例患者中有15例接受了mFOLFIRINOX治疗。

患者基线特征

研究结果

一、个体化mRNA新抗原疫苗在PDAC患者中的安全性、可行性和免疫原性

• 良好的安全性

• 较高的可行性

• 较高的免疫原性

二、mRNA疫苗扩增多克隆、多功能效应CD8⁺ T细胞

三、mRNA疫苗的反应和临床结果

对疫苗产生应答显著改善了患者的临床结局。

中位随访18个月时的数据显示：

• 安全性可评估队列中患者的中位OS和RFS均未达到 。

• 对于生物标志物可评估队列中的患者，未应答的8例患者已有6例出现肿瘤复发或死亡，中位RFS为13.4个月，而有应答的8例患者仍全部存活，意味着疫苗可使患者肿瘤复发或死亡的风险下降。

四、mRNA疫苗克隆对微转移的影响

本研究还分析了1例在接受mFOLFIRINOX辅助化疗期间疑似出现肝转移的患者，发现被mRNA疫苗激活和扩增的CD8⁺T细胞成功清除了此处病变，意味着该疫苗或具有清除微转移灶的能力。

讨论

本研究表明，mRNA新抗原疫苗可以在9周内完成个体化生产，并可以在患者接受复杂的肿瘤手术后仍得以快速接种。

尽管普遍认为PDAC的突变率很低，但mRNA疫苗可以在PDAC中诱导T细胞扩增并发挥免疫学效应。mRNA新抗原疫苗是否能在其他“免疫冷肿瘤”中激活T细胞，还应该进行更深入的研究。

mRNA新抗原疫苗在50%的患者中诱导了高强度的T细胞反应，这可能提示今后的研究需要寻找生物标志物来帮助临床医生筛选适合接受疫苗治疗的患者和肿瘤类型。

历史上，抗病原体的疫苗通常是用于疾病的预防而非治疗，这可能反映了疫苗的有效性需要宿主有良好的免疫系统。在晚期肿瘤患者中，宿主的免疫系统可能受到一定的损害，这可能会阻碍新抗原疫苗发挥相应的作用。

不足之处：

• 样本量有限，只在白人中进行了试验。

• 本研究没有进行疫苗反应的生物标志物差异的分析。

结论

该研究结果证明了autogene cevumeran，一种基于尿苷mRNA -脂质体纳米颗粒的个体化新抗原疫苗，与阿替利珠单抗和mFOLFIRINOX联合使用是安全可行的，并且可在约50%的可切除PDAC的患者中产生大量新抗原特异性T细胞，这与延缓PDAC患者的复发相关。尽管样本量十分有限，但这些早期结果为更大规模的PDAC个体化mRNA新抗原疫苗研究提供了依据。