沈周俊教授团队研究进展之四
2016-10-08 MedSci MedSci原创
沈周俊教授团队在肾上腺疾病的临床工作与研究已取得了多项成果：在腹腔镜、机器人辅助腹腔镜肾上腺手术安全指标确立、肾上腺疾病预后判断、罕见肾上腺疾病治疗等方面均取得突破，相关证据编写入《中国肾上腺疾病诊断治疗指南》，在各级医疗机构推广应用，成果《肾上腺疾病外科治疗的临床研究与应用》也获得2011年教育部科技成果一等奖。沈教授团队在机器人辅助腹腔镜下手术治疗压迫腔静脉大血管巨大
沈周俊教授团队在肾上腺疾病的临床工作与研究已取得了多项成果：在腹腔镜、机器人辅助腹腔镜肾上腺手术安全指标确立、肾上腺疾病预后判断、罕见肾上腺疾病治疗等方面均取得突破，相关证据编写入《中国肾上腺疾病诊断治疗指南》，在各级医疗机构推广应用，成果《肾上腺疾病外科治疗的临床研究与应用》也获得2011年教育部科技成果一等奖。沈教授团队在机器人辅助腹腔镜下手术治疗压迫腔静脉大血管巨大嗜铬细胞瘤等领域在国际上处于领跑者地位，同样在嗜铬细胞瘤基础研究领域不断取得进展。
嗜铬细胞瘤
（pheochromocytoma）
为起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤，其分泌儿茶酚胺而引起继发性高血压，患者可因为长期高血压致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危象，危及生命。针对嗜铬细胞瘤的首选治疗方案即是手术切除，但手术治疗无法保证肿瘤复发，恶性嗜铬细胞瘤的5年生存率甚至不足50%。目前现有的针对嗜铬细胞瘤的非手术治疗方法疗效均不理想，因此寻找一种能有效控制恶性嗜铬细胞瘤的药物成为当务之急。
团队成员张小华博士等人在沈教授的指导下，发现构成mTORC2的关键蛋白Rictor在患者的恶性嗜铬细胞瘤组织中表达明显上调；而进一步的细胞水平研究证实，靶向抑制mTORC2可以有效的抑制嗜铬细胞瘤细胞的增殖、迁移及侵袭并促进肿瘤细胞凋亡。上述抗肿瘤作用较直接靶向抑制mTORC1产生的效果更为显著。利用裸鼠建立的嗜铬细胞瘤动物模型进一步证实，mTORC1/2抑制剂PP242较单纯的mTORC1抑制剂rapamycin对肿瘤的抑制作用更明显。
嗜铬细胞瘤
（pheochromocytoma）
为起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤，其分泌儿茶酚胺而引起继发性高血压，患者可因为长期高血压致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危象，危及生命。针对嗜铬细胞瘤的首选治疗方案即是手术切除，但手术治疗无法保证肿瘤复发，恶性嗜铬细胞瘤的5年生存率甚至不足50%。目前现有的针对嗜铬细胞瘤的非手术治疗方法疗效均不理想，因此寻找一种能有效控制恶性嗜铬细胞瘤的药物成为当务之急。
团队成员张小华博士等人在沈教授的指导下，发现构成mTORC2的关键蛋白Rictor在患者的恶性嗜铬细胞瘤组织中表达明显上调；而进一步的细胞水平研究证实，靶向抑制mTORC2可以有效的抑制嗜铬细胞瘤细胞的增殖、迁移及侵袭并促进肿瘤细胞凋亡。上述抗肿瘤作用较直接靶向抑制mTORC1产生的效果更为显著。利用裸鼠建立的嗜铬细胞瘤动物模型进一步证实，mTORC1/2抑制剂PP242较单纯的mTORC1抑制剂rapamycin对肿瘤的抑制作用更明显。
该成果《Targeting of mTORC2 may have advantages over selective targeting of mTORC1 in the treatment of malignant pheochromocytoma》发表于2015年的Tumor Biology杂志(2015,36(7),5273–81)。本文在国际学界首次提出了在嗜铬细胞瘤中，mTORC2抑制剂的靶向抗肿瘤作用较已被广泛研究的mTORC1的效果更为显著，为嗜铬细胞瘤的临床靶向治疗指明了新方向。
mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K/AKT/mTOR通路中链接上下游的重要成员，在细胞的代谢、增殖、存活等方面都起到了重要作用。根据其对rapamycin是否敏感，mTOR又分为mTORC1和mTORC2，其中Raptor是mTORC1的重要组成部分，而Rictor则是mTOR2的核心蛋白成分。已有研究表明在恶性嗜铬细胞瘤的起源中，PI3K/Akt/mTOR通路起了重要作用。沈教授团队的该项研究同时在细胞水平（图1）和活体水平（图2）证实了靶向抑制mTORC2对恶性嗜铬细胞瘤有显著的抑制作用。
作者：MedSci
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