阿卡替尼在中国复发/难治性套细胞淋巴瘤患者中的1/2期多中心试验

研究背景

套细胞淋巴瘤 （MCL） 是一种罕见且无法治愈的 B 细胞淋巴瘤亚型，病程具有侵袭性特点。乙型肝炎病毒 （HBV）感染与 B 细胞淋巴瘤风险增加有关，许多Meta分析表明，乙型肝炎表面抗原血清阳性（HBsAg阳性）患者发生非霍奇金淋巴瘤（NHL）的风险显著更高。有研究者已经就有关HBV感染对弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤的临床病程和预后的影响进行了评估。MCL的长期预后仍然有限，复发性/难治性（R/R）疾病患者通常结局不佳。

探索乙型肝炎病毒相关套细胞淋巴瘤的治疗模式、临床结局及基因突变特征，不仅有助于更好地理解和管理这种复杂的疾病，还可以推动公共卫生政策的改进，改善患者的健康结局。

研究方法

回顾性收集了2001年1月至2020年12月期间在8家中国医疗中心接受治疗的新诊断MCL患者的数据。共纳入了684例患者，其中64名患者为HBsAg+。

定义：诊断后24个月内（POD24）的疾病进展包括原发性难治性疾病（一线治疗期间无缓解或进展）和复发性MCL（诱导治疗结束时达到部分或完全缓解后复发）。

研究结果

[1]MCL患者的临床特征和一线治疗数据。

研究纳入的患者中，9.5%的患者为HBsAg+（64/684），高于一般人群。

诊断时的患者中位年龄为57岁（15-91岁）。87%（56/64）的患者为III/IV期，37%为高危简化MCL国际预后指数（MIPI），39%患者血红蛋白<100 g/L，19%为血小板减少症，39%患者在诊断后24个月内进展。HBsAg+ MCL患者乳酸脱氢酶（LDH）升高的发生率（50.0% vs. 36.9%; p = 0.041）高于HBsAg-患者。在初始治疗中接受利妥昔单抗治疗的HBsAg+患者的百分比显著低于HBsAg-患者（56% vs. 72%，p = 0.008），但客观缓解率（ORR）无差异（83% vs. 77%，p = 0.367）。

[2] HBsAg+ MCL患者的预后因素

中位随访31个月（2.6年）后，2年PFS率和5年OS率分别为50%和48%。

根据单因素回归分析，较短的PFS与高危MIPI相关（p = 0.007），血小板<100×109/L（p = 0.002）和未使用HD-AraC（p = 0.018），较短的OS与高风险MIPI、骨髓受累和血小板计数<100×109/L相关。

根据多因素回归分析，PFS较短与血小板<100×109/L和未使用HD‐AraC相关；而较短的OS仅与血小板计数<100×109/L相关。

[3]不同治疗方案的HBsAg+和HBsAg-  MCL患者的生存

54%的年轻患者接受HD-AraC±R方案，而44%的老年患者接受CHOP±R方案。2010年至2020年，HBsAg+患者的化疗方案没有明显变化，CHOP和HD-AraC方案是主要化疗方案。此外22%的患者接受了巩固治疗。

对不同诱导方案的生存结局进行亚组分析。在接受利妥昔单抗诱导化疗的患者中，HBsAg+患者的PFS明显比HBsAg-患者差(HR=0.56；P=0.025；图2A)，而OS差异无统计学意义(HR=1.05；P=0.878;图B)。在未接受利妥昔单抗治疗的患者中，PFS和OS无显著差异(图C,D)。在接受CHOP诱导化疗的患者中，HBsAg+患者的PFS明显劣于HBsAg-患者(HR=2.56；P=0.001；图E)，但OS无差异(HR=1.29；P=0.444；图F)。在接受HD-AraC化疗的患者中，PFS (HR=1.09；p=0.704，图G)和OS (HR=1；P=0.988；图H) 无差异。

[4]不同治疗方案和不同HBV-DNA载量水平的HBsAg阳性MCL患者的生存情况

与CHOP诱导相比，HD-AraC方案与更长的PFS相关(HR=0.4；p=0.017，图A)，其中R‐HD‐AraC与HD‐AraC的PFS无显著差异(HR=0.72；p=0.569，图B)。CHOP方案的POD24率为56%，而HD-AraC方案为32%。

共48例HBsAg+患者在基线时进行了HBV‐DNA评估，对于不同HBV‐DNA载量水平的患者(≥1000 IU/mL的12例患者vs <1000 IU/mL的36例患者)，其PFS (HR=1.48；p=0.386，图C)或OS (HR=0.56；p=0.342，图D) 均无显著差异。

[4] HBsAg+和HBsAg-MCL患者的突变谱分析

74例患者中共检测到3029个细胞突变，涉及410个基因，中位突变负荷为0.68/Mb。突变频率最高的前10位基因分别为NQO1(72%)、MTHFR(70%)、KMT2D(69%)、TCF3(59%)、XRCC1(59%)、ATM(50%)、DPYD(50%)、KMT2C(45%)、GSTP1(46%)和ASXL1(45%)。

74例MCL患者样本中有5例来自HBsAg+患者。HBsAg+ MCL患者的非同义突变突变负荷大于HBsAg-患者(图B)。

比较HBsAg+和HBsAg- MCL患者中不同突变频率的基因，HBsAg+  MCL患者中HDAC1、TRAF5、FGFR4、SMAD2、JAK3、SMC1A、ZAP70、BLM、CDK12、PLCG2、SMO、TP63、NF1、PTPR、EPHA2、RPTOR和FIP1L1浓度显著较高(图A、C)。

比较了HBsAg+ 和HBsAg-患者受突变影响的信号通路的差异，发现PI3K信号、染色质组蛋白修饰因子、染色质SWI/SNF复合物和基因组完整性相关的变化在5例HBsAg+ MCL患者中富集。

表观遗传修饰相关变化的频率与在特定基因中观察到的突变相似。

在HBsAg+ MCL患者中，细胞周期、TGFβ信号通路和MTOR信号通路的改变率更高(图D)，可能表明HBsAg+ MCL患者具有更复杂的信号通路失调。

根据突变基因和药基因数据库的比较，HBsAg+ MCL患者在组蛋白修饰和DNA修复相关基因(ATM, ERBB2, FLT4, GSTP1, MAP3K1)中显著富集突变，靶向这些基因的药物可能使HBsAg+ MCL患者获益。

研究结论

与HBsAg阴性(HBsAg-)患者相比，HBsAg+ MCL患者LDH升高的发生率更高，但在其他临床特征，包括性别、年龄、ECOG、Ann Arbor分期、MIPI、结外累及和Ki‐67方面没有观察到差异。HD-AraC方案是年轻HBsAg+患者的主要一线诱导方案，老年患者则使用CHOP。

当患者接受利妥昔单抗或基于CHOP的方案治疗时，HBsAg血清阳性患者的PFS显著短于HBsAg血清阴性。与CHOP相比，HD-AraC方案与HBsAg+患者更长的PFS相关。在74例接受靶向深度测序的患者中，HBsAg+ MCL患者的非同义突变负荷大于HBsAg- MCL患者。HDAC1、TRAF5、FGFR4、SMAD2、JAK3、SMC1A、ZAP70、BLM、CDK12、PLCG2、SMO、TP63、NF1、PTPR、EPHA2、RPTOR和FIP1L1在HBsAg+ MCL患者中显著富集。

参考文献

[1] Feng J, Fei Y, Gao M, Meng X, Zeng D, Zou D, Ye H, Liang Y, Sun X, Liang R, Zhou H, Wang X, Zhang H. Treatment patterns, clinical outcomes and gene mutation characteristics of hepatitis B virus-associated mantle cell lymphoma. Hematol Oncol. 2024 May;42(3):e3268. doi: 10.1002/hon.3268. PMID: 38676394.