Clin Cosmet Investig Dermatol：南京医科大学第一附属医院发文白癜风和桥本甲状腺炎共享生物标志物和免疫浸润特征的鉴定
2024-07-31 从医路漫漫 MedSci原创
白癜风和桥本甲状腺炎(HT)是伴随性自身免疫性疾病，其特征是黑素细胞或甲状腺细胞的破坏。我们的目的是探索这种合并症的免疫学机制，并筛选其潜在的生物标志物。
白癜风是一种慢性色素紊乱，其特征是皮肤或头发上出现白色斑点。白癜风的患病率在全球范围内约为0.5-2%，在深色皮肤的人群中更为常见非节段性白癜风是最常见的临床亚型，常双侧分布于四肢或分散于全身。随着时间的推移，这些病变会演变或恶化，这在心理上是一种耻辱，并带来较低的生活质量。黑色素细胞的丢失源于遗传易感性、免疫异常、氧化应激和神经肽。编码免疫调节蛋白的多个易感位点已被确定为全身性白癜风内质网应激诱导的未折叠蛋白反应被认为是白癜风氧化应激和自身免疫之间的桥梁。DAMPs、PAMPs和先天免疫细胞进一步促进适应性t细胞反应。浸润的CD8+ T细胞是白癜风中黑色素细胞破坏的罪魁祸首，黑色素细胞释放1型细胞因子，特别是IFN-γ和TNF-α。CD8+ T细胞向皮肤的募集是由CXCR3和CXCL9/10联合介导的，CXCR3和CXCL9/10是角质形成细胞依赖于IFN-γ激活的JAK/ STAT通路释放的趋化因子。IFN-γ-CXCL9/10-CXCR3在白癜风中形成正反馈回路。Th17/调节性T细胞(Treg)处于不平衡状态。FoxP3+ Treg细胞及其趋化因子CCL22在病变中下调。
白癜风常伴有多种自身免疫性疾病，主要是甲状腺疾病。白癜风患者甲状腺疾病的患病率较高(12.9 - 24.1%)。HT是白癜风最常见的合并症之一，被认为是发生甲状腺乳头状癌和甲状腺淋巴瘤的危险因素HT通常发生在具有遗传易感性或触发因素的免疫缺陷个体，包括环境因素、氧化应激、微量元素和感染。组织学上，我们可以观察到淋巴滤泡和生发中心弥漫性淋巴细胞浸润，导致甲状腺甲状腺机能亢进到甲状腺功能减退。HT的特点是体液免疫介导的甲状腺破坏，以及先天免疫和细胞免疫的异常。在缺乏免疫细胞的情况下，外源性和内源性危险(PAMPs、DAMPs)可能触发甲状腺细胞的先天免疫反应作为PAMPs和DAMPs的受体，toll样受体(TLRs)2/3/9/10在ht的免疫细胞中表达上调。8 Th17/Treg的失衡增加了ht的发生和进展。9合病患者对传统治疗的疗效较差，临床病程复发。
一项回顾性研究报告了甲状腺病变的白癜风患者受累体表面积的比例较高此外，患有白癜风和自身免疫性甲状腺炎的患者易发生肢端病变和腕关节变色斑块在亚组分析中，白癜风与HT的相关性在男性中强于女性，在儿童和青少年(20岁以下)中相关性最强遗传因素和自身免疫性病因主要涉及这两种疾病的同步性，但其确切的免疫学机制尚不清楚。微阵列技术和高通量测序技术的快速发展，为肿瘤疾病和自身免疫性疾病等多种疾病的中心基因和潜在分子生物标志物的鉴定提供了有效手段。据我们所知，这是第一个基于生物信息学的关于这种共病的免疫学机制的研究
方法:从GEO数据库下载微阵列数据集。选择差异表达基因(DEGs)和免疫相关基因(IRGs)。取交集得到免疫相关差异表达基因(IRDEGs)。通过Cytoscape软件选择候选生物标志物。使用CIBERSORT描述免疫细胞浸润前景。对浸润细胞与多项指标进行相关性分析。采用实时荧光定量PCR (RT-qPCR)对结果进行验证。
引物
研究流程图
数据处理。合并的桥本甲状腺炎数据集在(A)和(B)去除批效应之前和之后的箱线图。白癜风数据集标准化前(C)和标准化后(D)的箱线图。
火山图、维恩图、热图。(A) HT数据集IRDEGs的火山图。(B)白癜风数据集IRDEGs的火山图。上调(C)和下调(D) irdeg的维恩图。两个维恩图显示共60个irdeg重叠。60个IREDGs在HT (E)和白癜风(F)数据集中的热图。
IRDEGs的GO和KEGG富集分析。IRDEGs富集的KEGG通路(A)和GO富集(B)的条形图。IRDEGs富集的KEGG通路(C)和GO富集(D)的点图。IRDEGs，免疫相关差异表达基因
枢纽irdeg的PPI网络分析与识别。(A) 60个irdeg的PPI网络。(B-D)模块化基因的富集分析。(E)九种算法的统一枢纽基因示意图。这四个基因在合并的桥本甲状腺炎数据集(F)和白癜风数据集(G)中的表达水平。IRDEGs是免疫相关的差异表达基因。
ROC曲线与ceRNA网络构建。白癜风(A)和桥本甲状腺炎(B) 4个中心irdeg的ROC曲线。(C) 4个数据库预测的CXCL10 miRNA。(D) CXCL10-miRNA-lncRNA调控网络
免疫景观分析。(A) HT和白癜风数据集免疫细胞浸润的堆叠条形图。免疫细胞比例在HT数据集(B)和白癜风数据集(C)中的小提琴图。
结果:共获得3个数据集和60个irdeg。通路富集分析显示，T细胞受体信号通路、IL-17信号通路、受体配体活性、信号受体激活剂活性显著富集。我们筛选出四个中心基因，包括IFNG、STAT1、IL1B和CXCL10。ROC曲线显示CXCL10对白癜风和HT的诊断价值最高。免疫浸润分析显示，T细胞亚群和巨噬细胞亚型发生了显著变化，这与四种中心基因、黑素细胞标志物和甲状腺特异性抗原相关。qPCR验证了合并症患者外周血单个核细胞中的枢纽基因。
结论:IFNG、STAT1、IL1B和CXCL10是白癜风和HT的关键irdeg。这些基因可能通过重塑免疫细胞浸润模式参与合并症，交叉表达的抗原可能介导黑色素细胞和甲状腺组织的常见损伤
作者：从医路漫漫
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