Science:单个细胞分裂错误可能触发一系列具癌症特征的突变

2020-04-22 竹子 转化医学网

导言:癌症基因组可以包含数百个染色体重排。传统观点认为,它们在许多代中都会发生小规模的变化,但是许多癌症中的大量重排表明,这些基因组实际上可能会通过产生基因组突变的不连续片段而快速进化。

导言:癌症基因组可以包含数百个染色体重排。传统观点认为,它们在许多代中都会发生小规模的变化,但是许多癌症中的大量重排表明,这些基因组实际上可能会通过产生基因组突变的不连续片段而快速进化。

近日,隶属于美国和英国多个机构的一组研究人员发现,细胞分裂过程中的一个错误会触发一系列突变事件,从而产生癌症基因组中的许多特征。该小组在《科学》杂志上发表的论文中,描述了使用活细胞成像和单细胞全基因组测序,来研究单细胞突变事件对下游细胞发育的影响。这项新的研究表明,细胞分裂的一个单一错误可能导致一系列突变,从而产生许多癌症基因组中所见的复杂性。

有四种类型的灾难性事件,它们可能占癌症中染色体变化的大部分:全基因组重复、复杂基因的重排、着色菌肝病、和染色体断裂-融合-桥(BFB)周期。全基因组重复可以促进肿瘤发生,而复杂基因的重排是多个染色体之间重排的平衡链。

第三类,即着色杆菌病。这是一种突变现象,其特征是发生在癌症和其他疾病中的大规模簇状基因组重排。

美国国立卫生研究院国家癌症研究所的雅各布·帕亚洛(Jacob Paiano)和安德烈·努森斯威格(André Nussenzweig)在同一期杂志上发表了一篇文章,题为“Burning bridges in cancer genomes”,概述了着色杆菌病研究的最新历史以及研究人员在这项新工作中所做的工作。

近年来,在某些癌症类型的研究表明,与最初通过低分辨率拷贝数推断的数据相比,着色杆菌病可能更为普遍。研究人员指出,在某些常见肿瘤类型中,它的发生频率为20%至65%。

同时,染色体BFB周期从另一个异常核结构的形成开始,即染色体桥。这些桥是由于DNA断裂或端粒危机,DNA复制不完全或染色体分类失败而导致的端到端染色体融合。桥断裂,然后启动一个过程,可以在多个细胞世代中产生基因扩增。尽管染色体BFB周期是基因组不稳定的主要来源,但通常在癌症基因里观察到它们时并不会有其他的染色体改变。

但是,最近发现了癌症基因组中,染色体BFB周期与着色杆菌病混合在了一起,这增加了两者机械相关的可能性。在他们的研究中,研究人员通过阐明由单个细胞分裂错误(染色体桥形成)触发的突变级联反应来解释这种关联,该错误迅速增加了基因组的复杂性。研究人员发现癌症基因组由于单个灾难性突变,它的进化比以前认为的快。他们还发现,由于过程变化多样,肿瘤中的突变种类,尤其是在染色体断裂-融合-桥周期和复杂基因重排过程中发生的突变,会迅速出现。在这项新的工作中,研究人员试图找出导致这种肿瘤的不同过程是否可能相关。

为了了解更多信息,该团队使用了一种涉及活细胞成像和单细胞全基因组测序的方法。该技术使他们能够追踪染色质桥生成后随之发生的细胞和遗传反应,从而将子细胞连接起来。他们发现,一次性的双着丝粒染色体融合事件,可能引发随后的子细胞分裂中一系列突变,这可能导致基因组不稳定,以及随后的细胞基因的突变异质性。

总的来说,这项发现确定了一系列机制,可以解释单个未修复的DNA断裂破坏基因组完整性的巨大潜力。这一发现为癌症的病因学提供了一些见识,可能会促进新的研究来预防与着色杆菌病相关的突变。

原始出处:

Neil T. Umbreit, Cheng-Zhong Zhang, Luke D. Lynch, et.al. Mechanisms generating cancer genome complexity from a single cell division error. Science 17 Apr 2020: Vol. 368, Issue 6488, eaba0712



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