Aging Cell:维生素D受体激活可能会增加阿尔茨海默病风险

2021-11-03 haibei MedSci原创

VDR水平的异常增加被发现与Aβ斑块、胶质增生和自噬体共同定位,暗示VDR在AD发病机制中的非基因组激活。

随着世界人口的老龄化,痴呆症的发病率越来越高。阿尔茨海默病(AD)占所有痴呆症病例的60%-80%,但目前还没有发现可以预防或减慢这种疾病进展的疗法。许多流行病学研究表明,维生素D的缺乏与AD和其他痴呆症有关。然而,与维生素D相关的AD的发病机制仍不清楚。维生素D除了对矿物质和骨骼平衡有众所周知的贡献外,还对发育中的大脑产生神经营养或神经保护作用。

然而,维生素D不是一种维生素,而是一种类固醇激素。像其他类固醇激素一样,维生素D可能引发基因组和非基因组的细胞反应。维生素D的基因组作用是通过与维生素D受体(VDR)结合启动的。更具体地说,维生素D的代谢物1α,25-二羟基维生素D3(或钙三醇)可以与VDR结合。与配体结合的VDR更倾向于与视黄醇X受体(RXR)二聚,以对靶标基因进行转录调节,例如,CYP24A1,一种关键的维生素D分解酶。

目前,已经有很多证据表明维生素D在大脑中发挥基因组作用,VDR已被发现在介导大脑发育和功能的主要脑细胞类型中广泛表达。

同时,维生素D也在大脑中发挥非基因组作用。VDR的非基因组作用是对细胞刺激的快速质膜反应,但似乎不需要VDR-RXR相互作用VDR还参与异物代谢,与维生素D结合无关。众所周知,可溶性毒性Aβ原纤维会导致AD的神经变性。然而,非基因组的VDR途径是否在AD中发挥作用仍不清楚。到目前为止,大多数研究都集中在调查VDR的遗传变异与AD风险的关系。有一些常见的VDR基因多态性与AD的发病率有关。

最近,研究人员利用死后的人脑、APP/PS1小鼠和细胞培养物调查了VDR在AD中的作用。耐人寻味的是,尽管维生素D在AD患者和小鼠中减少,但海马VDR水平却反过来增加VDR水平的异常增加被发现与Aβ斑块、胶质增生和自噬体共同定位,暗示VDR在AD发病机制中的非基因组激活

Aβ42破坏了基因组的VDR/RXR复合物,并诱导形成VDR/p53非基因组复合物。

此外,机制研究显示,Aβ在没有其典型配体维生素D的情况下上调了VDR,并将其异构体结合伙伴从RXR换成了p53。VDR/p53复合物主要定位在细胞膜上,增加了神经元自噬和凋亡。通过化学方法抑制p53, 使VDR转回RXR,逆转了AD小鼠的淀粉样变和认知障碍。

这些结果表明,VDR与p53的非基因组重合是AD进展的关键,因此VDR/p53途径可能是治疗AD患者的目标。

 

原始出处:

Rai-Hua Lai et al. Non-genomic rewiring of vitamin D receptor to p53 as a key to Alzheimer's disease. Aging Cell (2021). 

 

作者:haibei



版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言

相关资讯

JAMA Netw Open:补充 3 倍标准剂量的维生素D对健康足月婴幼儿神经发育的影响

高于标准剂量的维生素 D3 剂量对两岁以下婴幼儿的神经发育没有系统性益处

J INTERN MED:维生素D、呼吸道感染和慢性病之间的关系

补充维生素D对呼吸道感染和慢性疾病的影响,目前来自RCT和RCT荟萃分析的证据并不一致。最有可能受益的人是那些基线维生素D缺乏或患有特定高风险疾病的个体。

JCEM:补充维生素D对糖尿病前期胰岛素敏感性和分泌的影响

基线维生素D水平非常低的人可从维生素D补充中受益

ERJ:维生素 D 缺乏症难道是肺动脉高压患者对西地那非反应不足的潜在原因?

磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂 (PDE5i),如西地那非和他达拉非,经常用于治疗肺动脉高压 (PAH)。

危!中国西部老年人维D缺乏情况严峻,这个指标高时更要留心!

中国西部老年人维生素D缺乏(31.8%)和不足(63.0%)患病率很高,并高于其他国家。与其他肥胖标志物相比,WHR 与两性维生素 D 水平低的关系更为密切。

JBMR:维生素D代谢率与老年人骨密度和骨折风险的变化有关

背景与目的:最近的研究表明,25-羟维生素D (25(OH)D)可能不是提示骨骼健康的生物标志物,部分原因是测量的水平同时包含了蛋白质结合和游离维生素D。

拓展阅读

Translational Neurodegeneration:复方代谢激活剂可用于治疗AD

阿尔茨海默病(AD)与神经退行性变关键因素相关的代谢异常有关。阿尔茨海默病的特征是进行性突触和轴突功能障碍、神经元丢失和认知能力下降。越来越多的证据表明,AD与代谢异常和氧化应激密切相关,氧化应激与神

Annals of neurology:人类血液代谢组与阿尔茨海默病风险之间的关系

谷氨酰胺可能是预防和治疗AD的一个有希望的目标

Alzheimer's & Dementia:结合血浆生物标志物的临床预测模型性能最佳

结合血浆生物标志物(尤其是p-tau217)的临床预测模型表现出较高的性能,且不受随机误差的影响。

睡眠是否影响认知功能

通过可穿戴设备记录家庭睡眠,提供睡眠表型的深度表征,可能有助于在正确的时间针对正确的患者进行靶向治疗。

Nat Aging:APOE等位基因在老年痴呆患者中左右神经炎症状态

研究人员通过研究APOE等位基因对没有神经淀粉样斑块的老年对照大脑的胶质转录组的影响,测试了APOE等位基因对胶质反应有不同影响的假设。

Nat Aging:APOE ε4竟然可以正面影响老年人视觉工作记忆能力

最近,在1946年同一周内出生的人群中(评估年龄为69-71岁),研究人员评估了APOE ε4和β-淀粉样蛋白病理对视觉工作记忆(物体-位置结合)的不同影响。

老年痴呆患者基于社区支持的居家照护中国专家建议

老年痴呆患者居家照护中国专家共识编写组 · 2023-03-30

痴呆诊断中PET临床合理化应用中国专家共识(2021版)

中国微循环学会神经变性病专业委员会 · 2021-11-25

2020 加拿大共识:痴呆早期非认知标志物建议

国外神经内科相关专家小组(统称) · 2020-10-17