Cell综述：衰老研究的未来蓝图

    对于某些生物来说，只需要几个基因就能将寿命延长两倍。当三十年前，人们在线虫研究中认识到这一点后，衰老研究迎来了黄金时期。
     本期Cell杂志发表了一篇关于衰老研究的详尽综述，希望能够通过理顺衰老研究中的重要发现，为未来的研究提供基础框架。文中列举了目前哺乳动物衰老研究 中的全部九种分子指标。作者们探讨了这些指标的抗衰老潜力，同时也澄清了该领域中的一些传言，例如抗氧化剂能够用于延缓衰老等。
     衰老研究领域充满了各种各样的理论，而本综述只着重于迄今为止的分子和遗传学证据，对衰老研究进行系统回顾和梳理。文章认为，理解和研究衰老也有助于人们 对抗癌症和一些其它疾病。衰老是一生中DNA损伤累积的结果，而DNA损伤累积也会引发癌症、糖尿病、心血管疾病和阿尔茨海默症等神经退行性疾病。文章指 出，癌症和衰老的根源是一样的，可以说是同一基础过程的两种不同表现。
     作者们强调，衰老研究的目的并不是消除皱纹，也不是不惜任何代价延长寿命，而是旨在寻找治疗靶标以改善正常衰老时的人体健康。
     一级指标是诱因
     文章将九种衰老的分子指标进行了分级：首要指标（触发因子）、机体对触发因子的应答、最终的功能性缺陷。这样的分级非常重要，因为对不同等级进行干预，会产生不同的效果。如果作用于基础性的机制，就可以延缓许多器官和组织的衰老。
     文章列举的首要衰老指标包括：基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传学改变、和蛋白内稳态丧失。
     基因组不稳定性是指，在内因或外因的作用下，随着时间推移而累积的基因缺陷。端粒是染色体末端的保护性结构，端粒缩短其实也属于一种基因组不 稳定。但由于端粒缩短在衰老中非常重要，因此文章将其独立出来作为一种首要指标。表观遗传学改变是指环境和生活经历对我们产生的影响。如果无法及时清除缺 陷型的蛋白，就会导致蛋白内稳态的丧失，引发衰老相关疾病。例如在阿尔茨海默症中，无法清除的蛋白形成斑块，导致神经元死亡。
     二级指标是双刃剑
     对于上述触发因素，机体会启动校正机制进行应答，而这些机制本身可能产生危害，文章将这类“双刃剑”指标分为第二级。当细胞中出现太多缺陷时，为了防止癌 症，机体会通过细胞老化使其停止分裂。但细胞老化过度，就会造成组织或机体的衰老。此外，这一级的指标还包括：与自由基相关的氧化损伤（线粒体功能障 碍）、代谢衍生机制（指热量限制可延长寿命的理论）。这两个指标一直处于衰老领域争论的核心。
     文章指出，所有证据都表明延长寿命的秘诀，比使用抗氧化药物或减少食量要复杂得多。虽然大量的自由基可能有害，但它们的存在也会触发保护性的应答。作者坚 持认为，没有任何遗传学证据能说明，增强机体的抗氧化防御能够延缓衰老。另外，虽然热量限制在动物实验中有效，说明机体可能会因为营养不足而启动保护性机 制，但作者断言长期过度的营养缺乏，也同样会引起疾病。
     “亡羊补牢”的三级指标
     机体在受到一二级指标产生的损伤后，会尽力进行补救，当这种努力失败时，就会形成衰老研究中的第三纪指标。例如，组织中的干细胞耗竭，导致无法进行再生。或者细胞间通讯发生故障，引起炎症等问题，而慢性炎症与癌症有关。
     文章指出，衰老研究现在面临的挑战是，理解上述指标之间的关联，并寻找加以控制的方法。文章回顾了目前的一些治疗靶标，并阐述了一些有望延缓衰老的方案。例如，有研究可以在小鼠体内停止甚至逆转端粒的缩短。
     作者指出，我们在不久的将来就有望延长寿命。虽然说，通过治疗减少或纠正基因组损伤，仍然是个遥远的目标。但针对代谢调节系统的干预措施，可能更容易实施。

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The Hallmarks of Aging
Aging is characterized by a progressive loss of physiological integrity, leading to impaired function and increased vulnerability to death. This deterioration is the primary risk factor for major human pathologies, including cancer, diabetes, cardiovascular disorders, and neurodegenerative diseases. Aging research has experienced an unprecedented advance over recent years, particularly with the discovery that the rate of aging is controlled, at least to some extent, by genetic pathways and biochemical processes conserved in evolution. This Review enumerates nine tentative hallmarks that represent common denominators of aging in different organisms, with special emphasis on mammalian aging. These hallmarks are: genomic instability, telomere attrition, epigenetic alterations, loss of proteostasis, deregulated nutrient sensing, mitochondrial dysfunction, cellular senescence, stem cell exhaustion, and altered intercellular communication. A major challenge is to dissect the interconnectedness between the candidate hallmarks and their relative contributions to aging, with the final goal of identifying pharmaceutical targets to improve human health during aging, with minimal side effects.