立体定向手术治疗功能区灰质异位所致难治性癫痫
2018-10-10 郭效东 刘明辉 郝文明 立体定向和功能性神经外科杂志
近年来，采用立体定向技术将深部电极植入颅内可疑致痫灶内及其周围，可准确判断致痫灶的位置及异常放电的传导路径，且可直接通过植入的深部电极进行射频毁损，消除致痫灶及阻断异常放电的传播路径，可以取得三个方面的效果：①若致痫灶较小，例如由体积较小的灰质异位或局灶性皮层发育不良所致的癫痫，可以达到完全控制发作的最佳效果；②根据毁损后癫痫发作减少的程度，可预判施行切除性手术的疗效，若毁损后癫痫发作减少50%以
近年来，采用立体定向技术将深部电极植入颅内可疑致痫灶内及其周围，可准确判断致痫灶的位置及异常放电的传导路径，且可直接通过植入的深部电极进行射频毁损，消除致痫灶及阻断异常放电的传播路径，可以取得三个方面的效果：①若致痫灶较小，例如由体积较小的灰质异位或局灶性皮层发育不良所致的癫痫，可以达到完全控制发作的最佳效果；②根据毁损后癫痫发作减少的程度，可预判施行切除性手术的疗效，若毁损后癫痫发作减少50%以上，再实施切除性手术也可达到无发作；③可以推测异常放电的传播路径，既所谓的“癫痫网络”，并破坏癫痫网络。因此，该技术代表了目前致痫灶术前评估定位方法的最高水平，在临床上应用越来越普及。
然而，对于一些广泛性、大范围的功能区灰质异位的难治性癫痫患者，仍然缺乏有效的治疗措施。我们从2008年11月～2013年11月，根据发作期视频脑电图、临床发作形式判断“异常优势放电侧”半球，采用立体定向技术，将颅内一些与癫痫放电传播路径有关的“节点”射频毁损，阻断“癫痫网络”，疗效满意，报道如下。
1.一般资料
男6例，女3例，年龄14～29岁，平均18.5岁，起病年龄4～11岁，病程5～22年，平均11.6年。发作类型：单纯局灶性发作继发全身强直－阵挛发作2例，复杂部分性发作继发全身性发作2例，全身性强直阵挛性发作2例，失神、失张力、跌倒、肌阵挛等多种发作类型并存3例。发作频率从1～3次/日或1～15次/周到5～20次/月不等。
经过联合应用三种以上抗癫痫药物系统、规律、足量治疗超过两年，疗效差，明确诊断为药物难治性癫痫，且认为不适合接受异位灰质切除性手术治疗，严重影响患者的学习、生活和工作。均无癫痫家族史及外伤史，并否认早产、产伤及围产期窒息史，6例伴有轻中度智力减退，2例伴有明显精神症状如性格暴躁、易激惹、冲动、打人毁物，多疑、幻视、幻听等，2例伴有一侧肢体轻度活动不灵活。
2.辅助检查
①影像学检查
患者均行3.0T MRI检查：室管膜下型4例，皮层下型4例，带状型1例。其中单侧病灶6例，双侧病灶3例。合并有脑裂畸形3例，大枕大池3例。
②脑电图检查
患者术前均行常规脑电图及视频脑电监测（VEEG），均监测到临床发作。双侧对称弥散性慢波、棘－慢波2例，双侧不对称弥散性慢波、棘慢波2例，一侧局灶性痫样放电3例，一侧半球弥散性痫样放电1例，双侧弥散性痫样放电但一侧表现为明显波幅不对称性懒波1例，均提示发作起始脑电改变区域与异位灰质团部位有一致性。
3.手术方法
①确定靶点坐标值
采用CT/MRI图像融合技术，Leksell手术计划系统确定颅内靶点坐标值。
②手术靶点选择
采取以“异常优势放电侧”半球为主的双侧多靶点联合方式，优势侧靶点包括Forel-H区、中央中核、全部海马、部分杏仁核、胼胝体前1/3；次要侧靶点包括部分杏仁核、海马头部及胼胝体前1/3，2例伴有明显精神症状的患者增加了扣带回前部靶点。
③麻醉方法
气管插管下全麻。
④毁损方法
毁损前先进行可逆性毁损试验（45℃，60s），确定无不良反应后再进行靶点毁损。各靶点毁损时采用的电极型号、毁损参数设置：Forel-H区及中央中核，应用1mm×4mm 射频电极，毁损温度65～68℃，时间30～40s；杏仁核、海马、胼胝体及扣带回，均应用2mm×4mm射频电极，温度76～78℃，时间60～70s。毁损过程中密切观察阻抗值变化情况。⑤术后处理术后常规抗炎、止血、脱水治疗，并继续长期、足量、规律抗癫痫药物治疗。术后1天及2周左右常规头颅CT及MRI扫描了解毁损靶点位置是否准确、有无继发性出血、脑水肿及各靶点凝固性坏死灶的大小及周围水肿的范围。
4.疗效评定
按Engel评价标准：Ⅰ级，术后无癫痫发作；Ⅱ级，癫痫极少发作，每年1～2次；Ⅲ级，癫痫发作频率减少75%以上；Ⅳ级，无效。采用韦氏智力量表（WISC）评价患者术后智力、记忆力改变情况。
5.结果
9例患者均顺利完成手术。术后1～5天出现一侧肢体轻度偏瘫，灵活性略差3例，复查头颅CT及MRI未见继发性出血，毁损灶大小均正常，其中Forel-H毁损区水肿范围增大1例，穿刺针道靠近内囊后肢2例，经脱水、抗血管痉挛、改善微循环及神经营养治疗1～4周后完全恢复。发热8例，尿失禁5例，嗜睡及情感淡漠3例，近事记忆减退、反应迟钝及定向力障碍3例，呃逆1例，语言含糊不清1例。无失语、视野缺损、感染病例，无永久性并发症发生。
随访4～8.5年，平均6.1年，EngelⅠ级1例（11.1%），Ⅱ级2例（55.5%），Ⅲ级6例（66.6%），有效率为100%。脑电图明显改善7例，部分改善2例。术后智力、记忆力较术前略有好转，可能与术后癫痫发作次数减少、抗癫痫药物用量减少或停药后中枢性镇静、抑制作用减轻有关。
6.讨论
灰质异位（Gray matter heterotopia，GMH）是胚胎期神经元母细胞从室管膜下向皮层移行受阻，不能迁移到达皮层正常部位，停留在室管膜与皮层之间白质中的异位灰质团块。临床症状主要有癫痫、精神智力发育障碍及神经系统功能缺损三个方面，其中癫痫最为常见，可达80%～90%，且多为药物难治性癫痫，需要手术治疗。当其位于非功能区时，手术切除是一种有效的治疗方法，甚至可达到完全无发作，但当异位灰质团范围广、体积大且位于重要功能区、脑深部，或双侧弥漫型灰质异位时，就不适合外科切除性手术治疗。该组病例中，室管膜下型4例，皮层下型4例，带状型1例，灰质异位团均位于功能区或脑深部，单侧病灶6例，双侧病灶3例，合并有脑裂畸形3例。均不适合开颅切除性手术治疗，需要采用其他手术方法干预。
应用立体定向毁损技术治疗难治性癫痫约有80年的历史。该手术是射频毁损Forel-H 区（红核前区）、杏仁核、海马及胼胝体等与癫痫异常放电传导有关的“节点”，阻止放电向远处传播。苍白球－丘脑通路及齿状核－丘脑通路的传出纤维均通过Forel-H区，是癫痫传导径路中的重要组成部分，同时Forel-H区与下丘脑、中脑及网状结构的激活系统有广泛的联系，是癫痫放电扩散的必经之路，也是癫痫发放传导纤维最集中的部位。因此，毁损该靶点可有效控制癫痫的发作，减轻癫痫发作的程度。
我们的体会是尤其对缓解患者的肌强直、肢体及躯干过度运动、强直－阵挛发作疗效明显。胼胝体是两侧大脑半球间主要联系纤维板，是癫痫放电从一侧半球扩散至另一侧半球的主要通路，切断胼胝体可以阻止癫痫放电扩散，将癫痫放电局限在异常的大脑半球，阻止了癫痫全身性泛化，可使全身性发作转变为局限性发作。由于额叶及扣带回是经胼胝体前部连接，所以本组9例均采取了胼胝体前部（包括胼胝体嘴、膝部、体部的前1/3）毁损术，无一例出现急性失连接综合征及脑列综合征等并发症。
杏仁核与海马结构既是颞叶癫痫的致痫灶，也是颞叶癫痫放电的主要传播途径及强化结构，对外来兴奋有增值和放大作用，是癫痫传导通路重要的中继站。破坏海马，阻断了嗅皮质到海马和齿状核的重要传入途径，可提高癫痫发作阈值，缓解癫痫的发作；破坏杏仁核术后病人变得温顺、合作，情感和记忆功能明显改善，因此认为适合癫痫伴有冲动、攻击等行为障碍者。同时，采用立体定向技术毁损杏仁核、海马，不仅能有效控制癫痫发作，而且避免了颞叶皮质受到损害，保存了它的功能，将手术造成的视野、语言、情绪、记忆损害降低到最轻微的程度。
本组患者均未出现视野缺损及记忆力、智力下降的并发症。所谓以“一侧为主”的双侧脑内多靶点联合毁损术，就是以脑电图检查所提示的“异常优势放电侧”（见图1C、图2D、图3C）为主要手术毁损侧别，毁损靶点除全部海马（见图1D、图2EF、图3E）、胼胝体前部、部分杏仁核等常规靶点外，还要毁损Forel-H 区（见图1F、图2HI、图3F），以期扩大阻断癫痫放电传播的范围。而次要侧仅毁损部分杏仁核、海马头部及胼胝体前部（见图1、图2、图3），以减少并发症的发生率。
在临床实践中我们发现，这种治疗策略既提高了癫痫发作的控制率，也明显降低了手术并发症的发生率，提高了手术的安全性及有效性。经过平均6.1年的长期的随访，疗效较好。EngelⅠ级1例，Ⅱ级2例，Ⅲ级6例，有效率为100%，脑电图明显改善7例，部分改善2例。术后无遗留永久性并发症。同时，减化了术前、术中定位致痫灶的程序及难度，减轻手术难度、降低手术费用，易于被患者及家属接受。
对于合并有精神症状的患者，还可以增加毁损叩带回、内囊前肢、伏隔核等精神外科常用的靶点，缓解患者的精神障碍，如自知力不全、性格暴躁、易激惹、冲动、打人毁物，多疑、幻视、幻听等，而对患者的智力没有影响，改善患者的服药依从性，便于患者的管理及监护。
GMH 致痫机制仍不完全明确，由于异位灰质团块与正常皮层具有相同的细胞起源以及类似的生长发育、代谢过程，且具有一定的神经生理功能。研究发现，异位灰质不仅具有初级的运动及感觉功能，还能参与语言、视听等高级认知功能，因此并不是孤立存在的异常结构。其在癫痫发作中的确切作用存在争议。基底神经节网络连接在癫痫发作中起着重要的作用，尤其是失神发作、发作期肌张力障碍表现的最为显著，通过功能磁共振成像研究发现，异位灰质与基底节存在广泛的功能连接，这可能是异位灰质引起癫痫发作的病理生理基础之一。
丁成云研究认为异位灰质团块即为癫痫灶，团块中有体积较大的异形神经元，且发现切除的异位灰质团块中的星形胶质细胞及异形神经元内有多药耐药基因蛋白（MDR－1）及耐药基因相关蛋白（MRP）的高表达，是导致药物难治性癫痫的基础根源。然而，采用皮层电极（ECoG）及深部电极记录发现GMH 患者的癫痫样异常放电可以位于异位灰质内，也可以位于异位灰质的周围或远离异位灰质区域，异常放电范围明显大于异位灰质的范围。但是，通过灰质异位症癫痫动物模型研究发现，在灰质异位症小鼠模型的脑片中发现癫痫波却起源于海马，动物模型体内实验亦未见痫样波起源于异位灰质内。
这些研究均提示单纯切除异位灰质团块并不一定能完全控制癫痫发作，位于重要功能区不能完全切除者不但效果不佳，而且有造成神经功能损伤的严重并发症。部分灰质异位症可伴发脑裂畸形、多小脑回、巨脑回、胼胝体发育不良等脑发育畸型，这些畸形本身常常也可导致药物难治性癫痫，且难以做到彻底的切除性手术治疗。因此，我们认为，虽然目前有SEEG 准确定位致痫灶的先进方法，以及ＶＮＳ、DBＳ等先进的神经调控方法治疗药物难治性癫痫，但对于经济条件差，大范围、广泛性的功能区灰质异位的癫痫患者来说，通过立体定向引导颅内多靶点射频毁损术治疗，破坏癫痫网络，阻断异常放电的传播路径，控制或减少癫痫的发作，缓解患者的神经功能障碍和精神衰退，仍然是一种可供选择的治疗方法。
典型病例1 男，19岁。以“发作性意识丧失伴四肢抽搐9年余”为主诉入院。表现为先出现呼之不应，口角右歪，眼球向右侧凝视，继之右上肢强直，最后四肢强直阵挛。同期VEEG显示左侧额颞叶先出现棘波、多棘波、尖波，逐渐扩散至全导。发作频率3～5次/日，服用多种抗癫痫药物治疗，疗效差。入院时约1次/10日。诊断：癫痫；脑灰质异位症。术后继续服用丙戊酸钠缓释片，0.5/次，2/日。术后已8.5年未发作（图1）。
图1 单侧多发室管膜下型灰质异位症。图A，BT2加权像见左侧侧脑室体旁白质区内多发结节状稍长T2脑灰质样信号，双侧大脑半球不对称，左侧半球脑回较对侧宽大、脑沟变窄，脑表面灰质层变薄；图CVEEG显示左侧额颞叶先出现棘波、多棘波，逐渐扩散至全导，提示左侧为“异常优势放电侧”；图D毁损左侧全部海马，包括海马的头、体尾部（白色箭头所示），右侧仅毁损部分杏仁核及海马头部（黑色箭头所示）；图E毁损双侧胼胝体（白色箭头所示）：图F 毁损左侧Forel-H区（白色箭头所示）。
典型病例2 男，15岁。以“发作性意识丧失伴四肢抽搐14年余”为主诉入院。14年前因发热突然意识丧失，左侧肢体抽搐，头向左侧扭转，眼球向左侧凝视，口角向左侧歪斜，口唇紫绀，口腔内粘液增多，伴尿失禁，约1分钟后症状缓解。以后上述症状反复发作，约2～3次/周，服用多种抗癫痫药物治疗，疗效差。智力明显减退。诊断：癫痫；脑灰质异位症。术后继续服用丙戊酸钠缓释片及卡马西平片，术后1年半未发作，以后约1～3次/年（图2）。
图2 单侧皮层下型灰质异位伴脑裂畸形。图A、B、CMRIT2显示右侧颞、顶、枕叶脑灰质异位、巨脑回畸形伴脑裂畸形（白色箭头所示）；图DVEEG显示右侧各导多量尖波、尖慢综合波、棘波、棘慢综合波较左侧显著（右侧异常优势放电）；图E、F毁损左侧全部海马，包括海马的头、体尾部（白色箭头所示）；图G 毁损双侧胼胝体（白色箭头所示），黑色箭头所示为异位灰质；图H、I毁损右侧Forel-H 区（白色箭头所示），黑色箭头所示为异位灰质。
典型病例3 男，29岁。以“发作性意识丧失伴四肢抽搐17年余”入院。患者17年前无明显诱因出现发作性意识丧失，四肢抽搐，肢体僵硬，头向右侧扭转，每次持续2～3分钟后症状缓解，偶伴有小便失禁，发作前无先兆，发作后自感头痛，平均1次/1～2日，有时表现为四肢不自主乱动，伴有咀嚼动作，平均5～6次/日，先后服用多种抗癫痫药物治疗，效果差，仍有发作，平均4～5次/月。近来发作时常突然向后摔倒，反复多次致伤后枕部。智力下降。诊断：癫痫；脑灰质异位症；癫痫所致精神障碍。术后继续服用丙戊酸钠缓释片及卡马西平片，术后半年无发作，以后约1～2次/月（图3）。
图3 双侧皮层下型灰质异位伴脑裂畸形。图A、BMRIT2显示双侧顶、枕叶脑灰质异位伴脑裂畸形（白色箭头所示）；图CVEEG显示双侧各导多量尖慢综合波对称发放，以右额颞明显（右侧异常优势放电）；图D、E 毁损右侧全部海马，包括海马的头、体尾部（白色箭头所示），左侧仅毁损部分杏仁核及海马头部（黑色箭头所示）；图F毁损右侧Forel-H区（白色箭头所示）。
原始出处：
郭效东,刘明辉,郝文明,路小奇,杨俊国,王振华,许鹏,熊家锐,李经纶,姚安会,王本瀚.立体定向手术治疗功能区灰质异位所致难治性癫痫[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2017(06):321-325.
作者：郭效东 刘明辉 郝文明
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