Sci Adv：华东师大杜冰团队发现抗病毒天然免疫新机制
2018-08-15 佚名 病毒学界
该研究从抗病毒天然免疫的角度阐明了一条神经内分泌系统调控固有免疫系统的新途径，为深入理解神经、内分泌以及免疫系统之间的复杂调控网络提供了线索，也为将Kisspeptin/GPR54发展成为病毒性疾病治疗的重要靶点提供了理论依据。
8月8日，华东师范大学生命科学学院/上海市调控生物学重点实验室杜冰研究员课题组在Science Advances上在线发表了题为Kisspeptin/GPR54 signaling restricts antiviral innate immune response through regulating calcineurin phosphatase activity的研究论文，发现了神经肽激素Kisspeptin能够通过其受体GPR54负调控抗病毒的天然免疫反应，并详细阐明了其内在的分子机制。
该研究发现，病毒感染会显着提高小鼠下丘脑和垂体中神经肽激素Kisspeptin的表达，这些神经肽激素通过IBD%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%202" target="_blank">血液循环系统以旁分泌的形式作用于免疫细胞表面表达的GPR54受体，进而通过抑制抗病毒因子I型干扰素的产生，抑制机体的抗病毒免疫功能。
更多实验表明，GPR54基因缺失的小鼠对于病毒感染的耐受能力会显着提高，病毒诱导的死亡率也明显降低，这提示神经肽激素Kisspeptin极有可能被病毒所劫持，参与了病毒在机体内的免疫逃逸。值得关注的是，GPR54基因的缺失不仅能够抑制VSV、NDV以及HSV等病毒的复制，还能够显着降低病毒诱导的急性肺部炎症。因此，研发GPR54特异性的阻断剂不仅可以抑制病毒在体内的复制，还能够有效缓解由病毒感染所引起的急性炎症反应，具有非常重要的药物开发前景。
共同通讯作者杜冰研究员、钱旻教授和第一作者之一、博士生黄洪军（中）
杜冰研究员在实验室
该研究从抗病毒天然免疫的角度阐明了一条神经内分泌系统调控固有免疫系统的新途径，为深入理解神经、内分泌以及免疫系统之间的复杂调控网络提供了线索，也为将Kisspeptin/GPR54发展成为病毒性疾病治疗的重要靶点提供了理论依据。
据介绍，华东师范大学为该研究的第一完成单位，固有免疫及其调控实验室杜冰研究员和钱旻教授是论文的共同通讯作者，博士生黄洪军、硕士生熊青青以及王宁为论文共同第一作者。
神经、内分泌以及免疫是人体内最重要的三大系统，三者的平衡稳定是维持机体健康的关键，神经、内分泌以及免疫系统之间的相互作用也形成了人体内最复杂的调控网络，而这些调控作用的分子机制成为生命科学研究中的热点和难点。天然免疫作为机体抵御病毒感染的第一道防线，其通过模式识别受体识别病毒的核酸组分来引发下游抗病毒因子I型干扰素的产生，I型干扰素以自分泌或旁分泌的形式作用于细胞膜表面的I型干扰素受体进而诱导数百个干扰素诱导基因的表达，这些干扰素诱导基因可以在病毒感染的不同阶段、以不同的方式干扰病毒的复制，因此I型干扰素在抗病毒天然免疫中发挥着关键作用。
Kisspeptin/GPR54调控抗病毒天然免疫的分子机制模式图
近些年，基于模式识别受体对病毒核酸组分的识别以及其激活的干扰素信号通路的调控逐渐成为抗病毒天然免疫研究的核心与前沿。这项研究不仅为感染性疾病的治疗提供新的思路，同时也从一定程度上揭示了神经、内分泌、免疫调控网络相互作用的生物学规律。
杜冰课题组研究团队
G蛋白偶联受体（GPCR）作为人体内最大的受体家族具有十分重要的生理和病理功能，临床使用的药物有近40%直接或间接靶向GPCR，是目前最重要的药物治疗靶标。华东师范大学刘明耀教授团队多年来一直致力于GPCR的功能及分子机制研究，相关研究成果先后发表在Science、Nature、Nature Medicine、Nature Biotechnology等国际顶级期刊。
近年来，团队成员杜冰研究员和钱旻教授聚焦于GPCR对于肿瘤及免疫微环境的调控功能和机制研究，尤其是对于富亮氨酸受体家族（LGR）、嘌呤受体家族等GPCR亚家族开展了一系列深入研究，相关研究成果发表在Science Advances、Cancer Research、Journal of Immunology、Cellular& Molecular Immunology、Journal of Biological Chemistry等国际知名期刊，为深入理解体内复杂的免疫微环境调控机制奠定了坚实的理论基础。与此同时，团队成员积极响应国家关于加快科技成果转化，推动生物医药创新发展的号召，充分利用GPCR作为药物治疗靶标的天然优势，与国内多家顶级医疗单位携手，以临床转化为导向，将GPCR介导的免疫调控与免疫检查点阻断以及CAR T细胞治疗紧密结合，着力解决实体瘤免疫抑制环境对肿瘤免疫治疗技术的阻碍，为新型肿瘤免疫治疗靶标的发现和应用研究提供了新的思路。
通讯作者简介：
杜冰研究员，主要从事G蛋白偶联受体在固有免疫应答尤其感染、炎症以及肿瘤免疫微环境中的调控功能和机制研究，近年来系统地开展了P2RY、LGR以及神经肽激素受体家族成员在感染、炎症以及肿瘤中的功能和机制研究，逐步发现了以P2RY6、LGR4、GPR54为代表的重要免疫调控分子，进一步丰富了胞外信号分子通过GPCR在免疫微环境中的重要作用。此外杜冰研究员还将肿瘤免疫微环境调控与免疫检查点阻断以及嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗技术有机结合，重点突破肿瘤组织中的抑制性免疫微环境，从临床实际出发进一步提高肿瘤免疫治疗的实际效果。近年来以通讯作者身份在Science Advances、Cancer Research、Journal of Immunology、Journal of Biological Chemistry、Cellular & Molecular Immunology等国际知名免疫学期刊上发表SCI论文30余篇，同时担任国内外多种SCI杂志及核心期刊的审稿人和特邀编辑。作为负责人主持国家重点研发计划子课题（组长）、国家自然科学基金面上及青年项目、上海市科委基础重点项目、上海市“晨光计划”项目、JORISS中法合作项目、华东师范大学科研创新基金等项目10余项。获得国家发明专利授权5项，同时有4项专利正在申请中。
钱旻教授，主要从事G蛋白偶联受体（GPCR）在固有免疫应答中的调控作用及机制研究，尤其对P2RY嘌呤受体家族成员在细菌、病毒感染，以及肿瘤免疫中的重要作用进行了系统研究，进一步丰富了胞外核苷酸作为危险信号分子在固有免疫调控中的重要作用；同时建立了一套成熟的肿瘤特异性粘附肽及抗体的筛选及研发体系，致力于新型肿瘤抗体靶向药物的开发。先后主持了国家及上海市级科研项目18项。培养博士研究生14名、硕士研究生38名、博士后4名。在Nature Commun、Science Advances、J Immunol、Cancer Res等国内外学术刊物上发表论文140余篇，主编国家“十一五”规划教材《免疫学原理与技术》、主译CA. JANEWAY的《免疫生物学》教材，申请中国发明专利17项，其中已获得授权专利6项。
原始出处：Huang H1, Xiong Q1, Wang N1, et al. Kisspeptin/GPR54 signaling restricts antiviral innate immune response through regulating calcineurin phosphatase activity. Sci Adv. 2018 Aug 8;4(8):eaas9784.
作者：佚名
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