Blood：MPL依赖性致癌转化的驱动突变
2019-10-17 QQY MedSci原创
人促血小板生成素受体（TpoR/MPL）的单次跨膜结构域（TMD）由MPL基因的第10个外显子编码，是与骨髓增值性肿瘤（MPNs）相关的体细胞热点突变。大约分别有6%和14%的JAK2 V517F阴性的原发性血小板减少症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）患者携带‘典型的’MPL第10号外显子驱动突变W515L/K/R/A或S505N；这些突变会导致产生本构性激活的受体，从而丧失Tpo依赖性。在患
中心点：
转化MPL第10号外显子突变不局限于S505N和W515L/K/R/A，但高度受限于位置和氨基酸类型
许多第二位点突变可以通过一个典型的MPL第10号外显子增强本构信号，已在MPN患者中发现了几个
摘要：
人促血小板生成素受体（TpoR/MPL）的单次跨膜结构域（TMD）由MPL基因的第10个外显子编码，是与骨髓增值性肿瘤（MPNs）相关的体细胞热点突变。大约分别有6%和14%的JAK2 V517F阴性的原发性血小板减少症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）患者携带‘典型的’MPL第10号外显子驱动突变W515L/K/R/A或S505N；这些突变会导致产生本构性激活的受体，从而丧失Tpo依赖性。在患者中也发现了其他‘非-典型的’MPL第10号外显子突变，单独存在或与典型突变合并存在，但在大部分病例中，这些非典型突变的功能后果和与疾病的相关性仍不明确。
在本研究中，研究人员通过深度突变检测（DMS）方法对在人TpoR TMD上的所有可能的单核苷酸替换进行评估，评估其在Ba/F3细胞中实现细胞因子非依赖性生长的能力。
研究人员明确了所有目前发现的驱动突变和7个新发突变均可导致TpoR本构性激活，另外还有一大批第二位点突变可增强S505N的驱动激活。而且，研究人员在MPN患者相关的已发表的和既往未发表的MPL第10号外显子测序数据中也发现了这两种类型的例子，至少部分（如果不是全部的话）证明了本研究所报道的新发突变可能是骨髓增生性疾病的驱动或修饰因素。
原始出处：
Jessica L Bridgford， et al.Novel Drivers and Modifiers of MPL-dependent Oncogenic Transformation Identified by Deep Mutational Scanning.Blood.2019002561.https：//doi.org/10.1182/blood.2019002561
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