AJRCCM：什么是1型神经纤维瘤病相关肺动脉高压？

1 型神经纤维瘤病 (NF1)，也称为冯雷克林豪森病，是一种常见的常染色体显性遗传病，患病率为 1/3000 至 1/6000，出生率为 1/2000 至 1/3000，且5 岁之前几乎完全外显。该疾病是由 NF1（神经纤维蛋白 1）基因的突变引起的，该基因编码一种称为神经纤维蛋白的参与肿瘤抑制的细胞质蛋白。大约一半的病例是由新发突变引起的，并且没有发现复发性突变。NF1 的诊断是临床的，并且基于 NIH 共识发展会议的七个标准中的两个或多个标准的存在。这些标准包括六个或更多咖啡斑、两个或两个以上皮肤或皮下神经纤维瘤，或一个丛状神经纤维瘤；腋窝或腹股沟雀斑；视神经胶质瘤;两个或多个 Lisch 结节；骨发育不良。通过基因检测进行诊断是可能的，但通常不需要，因为该疾病的典型临床特征和 NF1 的多种突变。疾病特征差异很大，呼吸系统并发症，包括肺动脉高压 (PH)、间质性肺病、气道丛状神经纤维瘤和胸腔内脑膜膨出，可以在一生中逐渐发展。

研究入选患者基本情况：

本研究确定了 49 名 PH-NF1 患者，其特征是女性占主导地位（女性/男性比率，3.9：1）和 PH 诊断的中位年龄为 62（18-82）岁。所有患者均未确定 PAH 的危险因素，例如厌食剂暴露、与 PAH 相关的病症（门静脉高压、HIV 感染、结缔组织病或先天性心脏病）或慢性血栓栓塞性 PH。患者有严重的功能障碍，其中 45 (92%) 名患者为 NYHA 功能等级 III 或 IV，中位 6分钟步行距离为 211m。

肺功能检查显示大多数患者的气流和肺容积测量值正常或轻度异常（27 名患者正常），平均 FEV1 为预测值的 87%（预测值的 29%），平均 FVC 为 95%预测值（预测值的 26%）。 12 名患者患有阻塞性肺病，定义为 FEV1/FVC 比值 <0.7。2 名患者的梗阻程度为轻度（FEV1 ≥ 预测值的 80%），8 名患者为中度（FEV1 为预测值的 50% 至 80%），2 名患者为重度或非常重度（FEV1 < 50% 的预测值）。7 名患者患有由 TLC < 80% 的预测值定义的限制性肺病。大多数患者的限制是轻微的，因为只有两名患者的 FVC < 预测值的 50%。相比之下，所有患者的弥散能力均降低，中位 DICO 为预测值的 30%（预测值的 12-79%）与严重低氧血症相关。

胸部CT诊断：45 名患者在 PH-NF1 诊断时进行了胸部 HRCT 成像。

遗传学检测：在 16 名患者 (33%) 中筛选了 NF1 基因的小突变和大基因重排。 NF1 突变包括短缺失、无义和错义突变以及基因的完全缺失。

PAH 批准药物的治疗和反应：

在 PH-NF1 诊断时，30 (61%) 名患者接受了中位氧流量为 3 (2-6) L/min 的长期氧疗，32 (65%) 名患者接受了利尿剂，26 (53%) 接受了抗凝剂（18 种用于 PH，8 种用于其他适应症）。在 PH-NF1 诊断后，45 名患者开始使用批准的 PAH 药物，包括内皮素受体拮抗剂、5 型磷酸二酯酶抑制剂和前列环素衍生物。

长期预后：

尽管已批准的 PAH 药物被广泛使用，但 NF1 患者的预后很差。 29 名 (59%) 患者在随访期间死亡，4 名因严重 PH 接受移植，中位延迟为 PH-NF1 诊断后 20 (13-80) 个月。 1、3 和 5 年的总生存率分别为 87%、61% 和 46%，1、3 和 5 年的无移植生存率分别为 87%、54% 和 42%。 死亡原因22例，其中右心衰竭8例，在家猝死3例，消化道出血3例，脑出血1例，癌症3例（肺癌、胰腺癌、大腿肉瘤合并肺转移）、3例 感染（2 例肺炎和 1 例隧道导管相关菌血症）和 1 例心肌梗塞。双肺移植后，1 名患者在 25 个月后因肺部感染死亡，3 名患者在 17、27 和 44 个月后仍然活着。 肺移植后未发生癌症。

解剖病理学分析：

三名移植患者可获得肺组织。在所有肺外植体中都发现了实质异常，包括肺囊肿、肺泡壁增厚、肺泡内巨噬细胞脱屑和最小的间质纤维化。实质囊肿壁薄，由几个空域汇合而成。两名患者表现出弥漫性肺泡壁增厚，这是由慢性间质炎症、间质纤维化和毛细血管扩张引起的，没有结构变形。

在整个肺实质中观察到肺泡内巨噬细胞的集合。这些特征与非特异性间质性肺炎 (NSIP) 一致。在所有患者中，我们观察到严重的肺血管重构，其特征是动脉和静脉壁增厚。动脉重塑涉及弹性型和肌肉型肺动脉。它的主要特征是内膜层增加，由细胞结缔组织和粘液样细胞外基质组成。未观察到丛状病变或血栓形成。间隔静脉也显示出随着胶原组织壁厚度的增加而重塑。

PH 被认为是 NF1 的一种罕见但严重的并发症。 本研究报告了与 NF1 相关的最大 PH 患者群体的临床、功能、放射学、组织学和血流动力学特征和结果。 我们证实 PH-NF1 在 NF1 病程晚期出现，女性占优势； 诊断时的 HRCT 扫描显示肺实质受累几乎总是存在，主要表现为肺囊肿和磨玻璃影。 此外，诊断时的 PH 很严重，并且与对 PAH 批准的药物的反应有限和预后不良有关。 在该人群中应考虑将双肺移植作为一种选择，我们队列中有 4 名患者因 PH 进行了移植。 病理评估最终表明，在 PH-NF1 中存在强烈的肺血管重塑以及间质重塑，具有 NSIP 模式。

文献出处：

Jutant EM, Jaïs X, Girerd B, Savale L, Ghigna MR, Perros F, Mignard X, Jevnikar M, Bourlier D, Prevot G, Tromeur C, Bauer F, Bergot E, Dauphin C, Favrolt N, Traclet J, Soumagne T, De Groote P, Chabanne C, Magro P, Bertoletti L, Gueffet JP, Chaouat A, Goupil F, Moceri P, Borie R, Fadel E, Wolkenstein P, Brillet PY, Simonneau G, Sitbon O, Humbert M, Montani D. Phenotype and Outcomes of Pulmonary Hypertension Associated with Neurofibromatosis Type 1. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Sep 15;202(6):843-852. doi: 10.1164/rccm.202001-0105OC. PMID: 32437637.