神经纤维瘤病 1 中的金属蛋白酶 1 下调：抗疟药羟氯喹和氯喹的治疗潜力

神经纤维瘤病 1 患者存在广泛的皮外病变，包括视神经胶质瘤、Lisch 结节、脊柱侧凸、骨受累和假性关节病。临床表现多变、不可预测且可能危及生命。恶性周围神经鞘肿瘤通常与致命结局有关。它是一种常染色体显性遗传病，由神经纤维蛋白 1 （NF1） 基因突变引起。

皮肤神经纤维瘤表现为局限性肿瘤，基本上与皮肤神经有关。组织病理学分析表明，皮肤神经纤维瘤的细胞和细胞外组成多种多样。其胶原蛋白生成增加，主要胶原蛋白是1型胶原蛋白（COL1A1）。PI3K-mTOR和RAF-MEK-ERK级联调节细胞增殖、DNA合成、细胞凋亡和COL1A1合成。

近年来，西罗莫司、吡非尼酮等试验未能显示其对神经纤维瘤病的疗效。胶原蛋白沉积通过基质金属蛋白酶（MMP）的产生和降解的平衡来调节；MMP1是降解COL1A1的主要酶。然而，很少有报告证明MMPs在神经纤维瘤病1中的表达，也少有研究关注MMPs的表达来治疗皮肤神经纤维瘤。

MMP1在1型神经纤维瘤病患者皮肤肿瘤中的表达下调：

研究者分析了神经纤维瘤病1皮肤神经纤维瘤中胶原蛋白和基质金属蛋白酶1的表达，发现胶原蛋白表达过多，MMP1表达降低。为了确定神经纤维瘤的新治疗药物，他们分析了作为NF1调节基础的Ras途径成分的磷酸化，并应用治疗阻断该途径和溶酶体过程（氯喹（CQ），羟氯喹（HCQ）和巴非霉素A（BafA））在培养的神经纤维瘤病1成纤维细胞中。研究者发现MMP1蛋白的下调是神经纤维瘤病1成纤维细胞的关键异常特征，并且降低的MMP1由溶酶体阻断剂CQ和HCQ恢复，但不能由Ras途径的阻断剂恢复。此外，这些溶酶体阻滞剂的MMP1上调活性依赖于芳烃受体（AHR）活化和ERK磷酸化。研究结果表明，溶酶体阻滞剂是治疗神经纤维瘤病1神经纤维瘤的潜在候选者。

ERK磷酸化对于HCQ的MMP1诱导活性至关重要：

HCQ诱导1型神经纤维瘤病患者MMP1的示意图：

正如在此展示的，CQ和HCQ可以成为神经纤维瘤的有前途的药物，通过增加MMP1来减少胶原蛋白成分，胶原蛋白成分在皮肤和非皮肤病变中过度表达。考虑到神经纤维瘤病1患者患有皮肤和非皮肤神经纤维瘤，这会降低生活质量，因此值得追求使用CQ和HCQ来改善这些患者的预后。

总之，MMP1的mRNA和蛋白质表达在神经纤维瘤病1的基质细胞中显着降低。这一特征虽然与NF1蛋白的减少没有直接关系，但可能与神经纤维瘤中的胶原蛋白积累有关。抗疟药HCQ，CQ是通过双重机制恢复神经纤维瘤病1中MMP1的产生和释放的可行选择，一种通过激活AHR-ERK-MMP1途径，另一种通过抑制MMP1蛋白的溶酶体降解。AHR激活抗疟药物可能适用于治疗神经纤维瘤病1中的破坏性皮肤神经纤维瘤。

参考文献：

Tsuji G, Takai-Yumine A, Kato T, Furue M. Metalloproteinase 1 downregulation in neurofibromatosis 1: Therapeutic potential of antimalarial hydroxychloroquine and chloroquine. Cell Death Dis. 2021;12(6):513. Published 2021 May 19. doi:10.1038/s41419-021-03802-9