新型血友病治疗药物III期临床数据：相比常规预防治疗和按需治疗，Marstacimab 可使体内不伴抑制物的血友病A及血友病B患者的年化出血率分别降低35%和92%

近日，辉瑞公司公布了关键III期BASIS临床研究（NCT03938792）的结果，该研究评价了marstacimab在治疗不伴抑制物的重型血友病A和中重型至重型血友病B患者中的效果。BASIS研究结果显示，marstacimab在降低年化出血率（ABR）方面具有显著的统计学意义和临床相关性。这些研究结果已于今日在圣地亚哥举行的第65届美国血液学会（ASH）年会期间进行了公布。

Marstacimab是新型抗组织因子途径抑制剂（TFPI），其初始给药方案为每周一次300 mg固定剂量（非基于体重），随后每周一次150 mg 固定剂量。这一非因子疗法有望改变过去因子疗法一周多次、静脉输注给患者及其家人带来的心理负担和用药负担。

辉瑞全球产品开发高级副总裁、内科和医院诊疗领域首席开发官James Rusnak博士表示：“五十多年来，静脉注射凝血因子是血友病A和血友病B的常规治疗方案，这意味着患者每周通常需要进行多次注射。基于现有的研究数据，我们相信marstacimab能够更好地兼顾安全性与有效性，为血友病患者提供皮下注射的选择，并显著降低出血风险。我们期待这一药物能够尽快惠及体内不伴抑制物的血友病A及血友病B患者。”

在BASIS研究中，116例血友病患者在为期6个月的观察期内先接受了静脉注射VIII因子或IX因子的常规预防治疗（RP）或按需（OD）治疗，并在其后12个月的治疗期（ATP）内接受了marstacimab的皮下注射治疗。研究结果显示：

1，与预防治疗相比，患者接受marstacimab治疗12个月后，年化出血率（ABR）平均降低35.2%（95% CI：5.6-55.6；p=0.0376）（平均值为7.85[5.09-10.61]至5.08[3.40-6.77]）。

2，与按需治疗相比，患者接受marstacimab治疗12个月后，年化出血率（ABR）显著降低了91.6%（95% CI：88.1-94.1；p<0.001)（平均值为38.00[31.03-46.54]至3.18[2.09-4.85]）。

3，在观察期内进行按需治疗后，接受marstacimab治疗的各年龄组血友病A及血友病B患者，年化出血率（ABR）持续降低；而在观察期内进行预防治疗后接受marstacimab治疗的各年龄组血友病A及血友病B患者，年化出血率（ABR）降幅也基本保持降低的趋势，且达到非劣效标准。

4，在12个月的治疗期（ATP）后，患者可以选择参与长期扩展（LTE）研究并继续接受marstacimab治疗。长达16个月的额外随访（n=87）显示， 在观察期内接受按需治疗的患者，年化出血率仍持续降低（平均ABR为3.86[2.02-7.37]）；在观察期内接受预防治疗的患者中，能观察到年化出血率在数值上的进一步降低（平均ABR为2.27[1.40-3.67]）。

5，在观察期内接受按需治疗的患者中，marstacimab在所有出血相关次要终点（自发性出血、关节出血、靶关节出血和总出血）的发生率方面优于按需治疗，（p<0.001）。在观察期内接受预防治疗的患者中，marstacimab在上述出血相关次要终点的发生率上非劣效于预防治疗。

6，接受marstacimab治疗的患者在健康相关的生活质量的量表评分上非劣效于预防治疗，而与按需治疗相比则未显示出显著改善。

Marstacimab的安全性与I/II期研究结果保持一致，耐受性良好。在针对marstacimab的临床研究中，尚无关于血友病患者死亡的报告，也无关于血栓栓塞事件或凝血系统紊乱事件的记录。在BASIS及其长期扩展研究中，常见的相关不良事件（>5%的患者）包括COVID-19、头痛、挫伤、龋齿、瘙痒、上呼吸道感染和关节活动度受限。研究期内观察到一起外周性水肿的治疗相关严重不良事件（SAE）；另有一例患者终止治疗，但并非因治疗相关的严重不良事件所导致。

麦克马斯特大学医学院助理教授Davide Matino博士表示：“考虑到血友病为患者生活带来的不确定性，BASIS研究获得的结果尤为令人振奋。患者在12个月的治疗期内年化出血率显著下降，且在长期随访中能持续保持。这些结果表明，marstacimab通过每周以固定剂量皮下注射给药，有望满足体内不伴抑制物的血友病A及血友病B患者的不同需求，且对临床不良反应的监测要求较低。”

中国将与全球同步递交上市注册申请，争取成为第一批上市的国家之一，为中国患者带来最新的前沿突破疗法，满足疾病诊治未被满足的需求。目前，辉瑞有三款血友病创新治疗方案处于III期临床阶段。除BASIS研究外，辉瑞还在开展两款基因疗法fidanacogene elaparvovec和giroctocogene fitelparvovec的研究，分别用于治疗成人血友病B和血友病A患者。

关于BASIS研究

BASIS是一项全球性、开放标签、多中心III期研究，该研究共纳入约145例伴或不伴抑制物的重型血友病A（FVIII<1%）或中重型至重型血友病B（FIX≤2%）青少年和成人受试者，其中约20%的受试者为青少年（年龄为12岁至18岁以下）。研究旨在评估上述患者在接受12个月的皮下注射marstacimab治疗后的年化出血率（ABR）。此项研究将为期6个月的观察期和为期12个月的治疗期进行对照比较，受试者在观察期内接受凝血因子替代治疗或“旁路途径”药物治疗，随后在治疗期内接受每周一次、固定剂量的marstacimab皮下注射治疗（皮下注射300 mg负荷剂量，随后每周一次皮下注射150 mg，最大剂量可增至每周一次300 mg）。

目前，BASIS研究中体内伴抑制物的血友病患者入组正在进行中，相关研究结果预计最早将于2024年底公布。此外，辉瑞目前也正在开展BASIS KIDS研究，这项开放标签研究的受试者年龄在1岁至18岁（不含18岁），旨在评价marstacimab治疗体内伴或不伴抑制物的重型血友病A或中重型至重型血友病B儿童患者的安全性和有效性。该研究将对12个月的既往标准治疗和marstacimab治疗进行比较。

关于Marstacimab

Marstacimab是一种靶向组织因子途径抑制物（TFPI）Kunitz 2结构域的人单克隆免疫球蛋白IgG1。TFPI是一种天然抗凝血蛋白，可防止血栓形成。作为一种在研的治疗药物，marstacimab可用于减少伴或不伴抑制物的重型血友病A或中重型至重型血友病B 患者的出血频率。