Blood：唐氏综合征患儿急性淋巴细胞白血病的遗传易感性
2019-07-29 MedSci MedSci原创
唐氏综合症(DS)患儿发生急性淋巴细胞白血病(ALL)的风险增加了20倍，并表现出明显的体细胞突变特征，包括约50%的病例发生CRLF2重排，但遗传基因变异在所有DS患儿ALL易感性中的作用尚不清楚。
中心点：
IKZF1、CDKN2A、ARID5B和GATA3均影响DS患儿的ALL风险。CDKN2A风险等位基因外显率高，且不受DS-ALL亚型限制
IKZF1位点影响B细胞超级增强子的增强子活性和蛋白质结合。敲低IKZF1可促进DS的细胞增殖
摘要：
唐氏综合症(DS)患儿发生急性淋巴细胞白血病(ALL)的风险增加了20倍，并表现出明显的体细胞突变特征，包括约50%的病例发生CRLF2重排，但遗传基因变异在所有DS患儿ALL易感性中的作用尚不清楚。
近日，Blood上发表了一篇文章，研究人员对4个独立的研究进行荟萃分析，共包含542例DS-ALL患儿和1192例DS对照。研究人员从全基因组中发现了4个具有统计学意义的易感位点：靠近IKZF1的rs58923657位点、CDKN2A基因的rs3731249位点、ARID5B基因的rs7090445位点和GATA3基因的rs3781093位点的多态性（优势比[OR] 分别是2.02、3.63/1.60和1.73）。研究人员将DS-ALL与非DS-ALL病例进行对比分析，比较了这些位点和其他三个已明确的ALL易感位点(BMI1、PIP4K2A、CEBPE)的潜在关联，并发现CDKN2A与DS状态有显著关联（OR 1.58）。
在单独的回归模型中，根据CRLF2过表达、超二倍体、ETV6-RUNX1和其他B细胞亚型进行调整和分层后，上述相关性仍存在，表明DS患儿CDKN2A风险等位基因外显率增高。最后，研究人员还分析了IKZF1易感位点的功能意义，该位点与B细胞的超级增强子相对应，而风险等位基因与增强子活性降低和蛋白差异性结合有关。敲低IKZF1基因导致唐氏综合征细胞的增殖率明显高于非唐氏综合征淋巴母细胞样细胞系的增殖率。
总而言之，本研究结果表明，已知的ALL风险位点在DS患儿中的外显率较高，这为进一步深入了解该病的生物学病因奠定了基础。
原始出处：
Austin L. Brown，et al.Inherited genetic susceptibility of acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome. Blood 2019 ：blood.2018890764； doi： https：//doi.org/10.1182/blood.2018890764
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