2023 ESMO｜李建成教授：食管癌相关研究进展

编者按：2023年ESMO年会于10月20日至24日在西班牙马德里召开。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）是欧洲最负盛名的肿瘤学术平台，旨在提高恶性疾病预防、诊断、治疗、支持和姑息治疗以及随访的质量，推进肿瘤学的艺术、科学、认知和实践，向癌症患者和公众传播癌症知识，教育和培训参与临床癌症护理和研究的人员，确保多学科团队内肿瘤科医生的高资质，进而促进所有癌症患者平等获得最佳癌症护理。ESMO作为全球领先的肿瘤内科学专业组织，在全球168个国家和地区拥有超过30000余名会员，是肿瘤学教育和信息的参考协会，其年度会议也是全球最具权威的肿瘤学大会之一。

2023年ESMO年会有颇多食管癌相关研究成果展出，涵盖了多个引人注目的方面，包括晚期食管鳞癌的免疫联合治疗以及基于多组学的食管癌治疗疗效预测等重要议题。【医悦汇】特邀福建省肿瘤医院李建成教授分享食管癌研究进展，以供交流。

正文如下

近年来，免疫治疗在癌症治疗领域飞速发展，肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤的免疫联合治疗已取得了突破性成就。食管鳞癌是具有中国特色的癌种，免疫治疗在晚期食管鳞癌患者中应用的疗效和安全性也备受关注。

1 一线：晚期食管癌免疫联合治疗

在RATIONALE-306（NCT03783442）的中期分析（IA）中，一线替雷利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗相比，晚期/转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的总生存期有显著的统计学意义和临床意义，且安全性可控。本次会议报告了至少2年随访的最新疗效和安全性数据。与IA相比，A组与B组在总生存（OS）、无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）方面均有所改善。

目前已经证实靶向治疗在食管癌治疗中具有重要作用，2023年ESMO 年会报道了安罗替尼联合TQB2450（PD-L1阻断剂）、乐伐替尼（len）加帕博利珠单抗（pembro）联合化疗、安罗替尼和卡瑞丽珠单抗联合紫杉醇和卡铂一线治疗晚期食管鳞状细胞癌临床研究的最新结果。TQB2450是正大天晴药业集团股份有限公司（中国南京）开发的新型PD-L1阻断剂，研究从2022年3月至2022年9月纳入了46名既往未接受过治疗的转移性或局部晚期ESCC患者，所有患者接受了安罗替尼（12mg，po，d1∼14，q3w）加 TQB2450（1200mg，iv，d1，q3w）治疗，在数据截止日（2023年3月），患者初步ORR为69.6%（95%CI：54.2%∼82.3%），疾病控制率（DCR）为93.5%（95%CI：82.1%∼98.6%），中位PFS为9.92个月（95%CI：8.26∼11.58）。LEAP-014旨在研究评估帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗对比帕博利珠单抗+化疗一线治疗晚期ESCC的有效性和安全性，目前13例患者接受了治疗，第一部分（安全性试验）显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗在既往未接受过治疗的转移性ESCC患者中具有可接受的安全性和耐受性，因此可以启动第二部分实验。此外，一项来自陆军军医大的研究结果显示，在免疫治疗加化疗的一线疗法中加入安罗替尼，在ESCC患者中显示出令人振奋的临床疗效，30例患者中有25例获得部分应答（PR），2例获得完全应答（CR），且安全性可控。

对于转移性ESCC，化免联合已在多项临床研究中取得了良好的结果。那么在一线系统疗法上联合放疗对于IVB期ESCC患者而言是否会有生存获益呢？中山大学李巧巧教授进行了一项回顾性研究，研究纳入155名转移性ESCC患者，并进行了倾向性匹配分析，结果显示联合放疗组的1年OS和PFS率显著提高（1年OS：74% vs 52.4%，P = 0.027；1年PFS：61.4% vs 44%，P = 0.046）。联合放疗组较单纯系统疗法组瘘管发生率无明显差异（13.3% vs 8.9%，P =0.544），毒性可控。

2 二线：晚期食管癌免疫联合治疗

手术不可切除ESCC的患者预后较差，二线治疗的患者中位OS约为10个月。在手术不可切除的ESCC患者中，抗PD-1药物（包括替雷利珠单抗）已证实可延长患者OS，然而结果仍不尽如人意。T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）可抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，TIGHT抑制剂有望与PD-1/PD-L1抑制剂联合以阻断TIGIT信号通路，有可能增强机体对肿瘤细胞的免疫反应，提高抗肿瘤活性。欧司珀利单抗是一种处在临床研究阶段的人源化IgG1抗TIGIT单克隆抗体。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授进行的AdvanTIG-203正在研究替雷利珠单抗+/-欧司珀利单抗（抗TIGIT）在一线全身治疗期间/之后进展的晚期ESCC患者中的疗效/安全性。研究一共入组了125名患者，治疗组和对照组的ORR分别为30.6%和20.6%（P=0.2114）。该研究结果表明联合欧司珀利单抗和替雷利珠单抗相比替雷利珠单抗作为PD-L1阳性的不可切除、局晚期、复发性或转移性食管鳞癌患者二线治疗可能带来一定的临床获益。同时，联合用药的总体耐受性良好且毒性可控。会议还报道了另一项AdvanTIG-105研究，在剂量递增部分，观察到OCI + TIS的耐受性良好，并发现OCI 900mg + TIS 200mg +顺铂+5-氟尿嘧啶/紫杉醇的安全性良好，并在IV期ESCC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

3 新辅助：晚期食管癌免疫联合治疗

术前新辅助放化疗（CRT）是目前局部晚期食管癌的标准疗法，但患者的生存仍不理想，本次ESMO大会报道了两项替雷利珠单抗联合放化疗作为局部晚期食管癌的新辅助治疗的临床研究，结果均体现了该联合疗法的高病理缓解率及良好的安全性，但长期预后仍在观察中。

4 食管癌治疗疗效预测研究

食管癌患者对癌症治疗的反应各不相同，成功开发食管癌治疗疗效预测的准确预测标志物将有助于使食管癌患者的个性化治疗成为现实。2023年ESMO大会报道了采用新兴技术及组学预测食管癌放化疗反应的最新研究进展。

肠道微生物群是人体最大的微生物库，当前可视作人体的一个重要器官来进行研究，已有研究发现其可调节宿主的代谢途径、免疫反应和炎症，从而在癌症发生、发展和抗癌治疗中发挥重要作用。福建省肿瘤医院李建成教授团队首次进行了肠道微生物与食管癌治疗反应相关性研究，发现在开始接受同步放化疗（CRT）治疗2周时食管癌患者的肠道微生物组与代谢组特征与患者的治疗反应密切相关。PD指数（P = .027）、Blautia菌属丰度（P = .033）和T1时的脱氧胆酸水平（P = .025）是患者PFS的独立预测因子。

除肠道微生物外，影像组学生物标志物因其能够非侵入性地动态监测疾病进展并对具有不同临床结果的癌症患者进行分层，因此在临床决策中同样显示出广阔的前景。DCE-MRI可提供有关肿瘤灌注和通透性的信息，来自南京医科大附属肿瘤医院的一项研究报道了根据患者在接受CRT治疗前3周及后3周的DCE-MRI参数Ktrans预测预后的可行性。

类器官技术是近年来生物医学领域最具突破性的前沿技术之一。类器官因其在组织结构、细胞类型和功能等方面与体内器官的高度一致性，帮助人们得以建立跟体内肿瘤环境相似的生物模型。本次会议报道了一项可预测食管癌患者肿瘤辐射敏感性的类器官平台构建成果，该研究采用患者食管癌活检组织构建食管癌类器官，辐照后通过染料获得类器官活力数据，计算出曲线下面积（AUC）和生长率，并结合患者癌症分期计算出患者基于自身类器官的诊断反应性预测（CODRP）模型，在CODRP模型中，辐射敏感组的复发率为11.1%，而辐射抵抗组的复发率为72.7%，该结果反映患者来源的癌症类器官可成功预测患者放射治疗的临床反应。