Nature:帕金森病衰老机制首次被揭示
2012-10-22 网络 网络
10月17日,国际著名学术期刊《自然》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组同美国萨尔克生物研究所研究人员一项合作研究成果,研究人员首次采用多能干细胞技术,揭示了帕金森病神经干细胞随着衰老过程而发生退行性病变的机制。这一研究成果为诊断、预防与治疗帕金森病提供了新的潜在靶点。 帕金森病是一种在老龄人群中高发的中枢神经系统退行性疾病。医学界认为,帕金森病致病因是由于中枢黑质纹状体
10月17日,国际著名学术期刊《自然》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组同美国萨尔克生物研究所研究人员一项合作研究成果,研究人员首次采用多能干细胞技术,揭示了帕金森病神经干细胞随着衰老过程而发生退行性病变的机制。这一研究成果为诊断、预防与治疗帕金森病提供了新的潜在靶点。
帕金森病是一种在老龄人群中高发的中枢神经系统退行性疾病。医学界认为,帕金森病致病因是由于中枢黑质纹状体区多巴胺神经元功能衰退和数目减少,导致兴奋性神经递质多巴胺分泌不足所致。然而,对于帕金森神经细胞退行性病变的原因和发病机制尚不明确,但衰老无疑是帕金森病的重要诱因之一。因此,探索衰老因素在帕金森病发生发展中的作用,对了解帕金森病至关重要。
中科院生物物理研究所和美国萨尔克生物研究所研究人员,首先向携带帕金森病致病基因LRRK2 (G2019S)突变的患者皮肤细胞中导入三个多能性因子,从而在体外获得诱导性多能干细胞(iPSC)。这些iPSC在实验室中进一步定向分化为目前无法从患者颅内直接获取的功能性神经干细胞及多巴胺神经元。研究人员通过研究,发现LRRK2 (G2019S)突变的神经干细胞表现出一系列与衰老相关的退行性表现,比如随着体外培养时间延长,其生长特征逐渐消失等。
为了验证这些病理特征与帕金森病致病基因LRRK2 (G2019S)突变之间的联系,研究人员通过基因打靶技术,矫正了患者干细胞中的LRRK2 (G2019S)突变,实验结果表明,矫正后的干细胞,逐渐消除了帕金森病相关的疾病表型。相反,利用打靶技术在正常人胚胎干细胞中定向敲入LRRK2 (G2019S)突变,即体外人工创造出帕金森病胚胎干细胞,则导致疾病相关表型的出现。
更为重要的是,通过对帕金森患者死后脑组织的海马区进行分析,可见该区神经源性细胞存在广泛的核膜异常,与帕金森病iPSC定向分化得到的神经干细胞模型观察结果完全一致。研究人员还进一步发现,LRRK2激酶特异性抑制剂可以在体外改善帕金森神经干细胞的异常表型。
研究人员指出,该研究不仅为帕金森病患者出现认知功能衰退等中枢神经系统症状提供了的解释,并且提示在临床上利用小分子抑制剂药物或靶向基因修复技术治疗帕金森病的可能性。
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