JPET：mGluR4别构调节剂治疗帕金森病临床前研究获得阳性结果

一项开创性研究为选择性代谢型谷氨酸受体4（mGluR4）调节剂在治疗帕金森运动症状方面提供了更深入的了解。

Addex Therapeutics（SIX:ADXN)，一家在口服小分子变构调节器类药物发现和开发方面处于领先地位的制药公司，日前宣布公司旗下的新型高度选择性代谢型谷氨酸受体4（mGluR4）正向别构调节剂（PAM）——口服小分子药物ADX88178的临床前研究获得阳性结果，并公布了ADX88178对帕金森的疗效。

研究结果发表在2012年7月11日的《药理学与实验疗法杂志》(JPET)上。研究者报道了ADX88178的发现过程，ADX88178是一种新型的有效的脑渗透剂同时也是一种选择性mGluR4 PAM，研究探索了mGluR4调节剂对帕金森动物模型的治疗潜力。这项研究是与默克公司联合开展的。

Addex首席科学官Graham Dixon解释说:“寻找治疗帕金森疾病的新方法仍是当务之急。研究发现增加mGluR4活性能够使得由多巴胺损耗引起的异常突触传递正常化,从而使得回路正常,最终控制肢体活动。”“别构调节方法可以使mGluR4调节具有高度的选择性，我们的研究为不通过多巴胺途径而是利用mGluR4调节活性治疗帕金森疾病和其它症状提供了令人信服的证据。

研究细节

这篇标题为《一种新型选择性mGluR4正向调节调节剂可改善啮齿类帕金森模型动物的运动功能》的文章报道：ADX88178，一种可口服的有效的选择性mGluR4调节剂和脑部渗透剂类小分子药物，在两种去多巴胺啮齿类动物模型上显示出减轻帕金森症状的潜力。研究发现ADX88178可以增强人类和大鼠的谷氨酸调节活性，EC50（半数有效量）分别为3.5 和 9.1 nM。ADX88178良好的选择性作用于 mGluR4，对其他代谢型谷氨酸受体没有影响。大鼠口服ADX88178生物利用度高，可以稳定的渗透进大脑。

ADX88178在3 和10 mg/kg剂量水平下，能够逆转大鼠由氟哌啶醇引起的全身僵硬症。更重要的是，ADX88178 (3, 10 和30 mg/kg, p.o.)与低剂量的左旋多巴（L-DOPA）联合应用可以产生强有力的剂量依赖性的逆转大鼠双侧纹状体6-羟基多巴胺6-OHDA损伤导致的前肢运动失调。ADX88178与多巴胺D2受体激动剂喹吡罗合用也产生类似的协同效果。此外，联合应用ADX88178 (10 mg/kg, p.o.)不会令6-OHDA单侧注射损毁前脑内侧束大鼠L-DOPA引发的运动障碍恶化。这点与L-DOPA的节约效应一致，后者被证明是对帕金森疾病运动症状治疗有效。ADX88178是一个价值无法估量的概念验证候选新药，理由在于它似乎是目前为止所发现的作用最强的mGluR4 PAM调节剂，对mGluR以及其他非GPCR（G蛋白偶联受体）靶点具有更高的选择性。

“这是Addex研究平台具备确认并开发口服、高选择性大脑渗透化合物能力的又一个证明，这些化合物具有充足的成药性特征，其他化合物的构效关系“水平”，开发前景较差。”Addex公司mGluR4项目组主任 Sylvain Celanire说。“我们对临床前结果非常激动，并期望迅速将我们的先导分子推进到临床阶段。”