二甲双胍是一种著名的抗糖尿病药物,已被重新用于癌症治疗。然而,最近观察到的二甲双胍耐药和肿瘤转移对其进一步应用提出了挑战。
2022年11月2日,四川大学黄灿华团队在EMBO Molecular Medicine(IF=14)上在线发表题为“Disrupting metformin adaptation of liver cancer cells by targeting the TOMM34/ATP5B axis”的研究论文,该研究发现长期二甲双胍暴露导致肝细胞癌(HCC)细胞的代谢适应,其特征是明显的上皮-间充质转化(EMT)表型和氧化磷酸化(OXPHOS)代偿性升高。TOMM34是一种外线粒体膜的转位酶,在二甲双胍诱导的代谢应激下被上调以促进肿瘤转移。
机制上,TOMM34与ATP5B相互作用以保持F1FO -ATP酶活性,从而促进线粒体OXPHOS和ATP产生。这种对OXPHOS的代谢偏好表明,癌细胞在治疗应激下生存和扩散需要大量的能量供应。值得注意的是,使用特异性OXPHOS抑制剂Gboxin干扰TOMM34和ATP5B之间的相互作用,增加了对二甲双胍的敏感性,并抑制了体外和体内的肿瘤进展。总的来说,这项研究证明了TOMM34/ATP5B-ATP合成轴在二甲双胍适应过程中的分子链接,并为癌症治疗中的二甲双胍增敏提供了有希望的治疗靶点。
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