JTO重磅：肺癌EGFR少见突变最全新整理，一二三代EGFR-TKI如何选择

EGFR罕见突变代表了NSCLC的一个罕见亚组。不同代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对这些罕见突变的疗效数据分散，且主要局限于回顾性小队列，因为这些患者通常被排除在临床试验之外。这是一项关于TKIs对携带罕见EGFR突变（定义为除外显子20插入突变或T790M以外的其他突变）患者疗效的系统综述。根据单个罕见突变、复合突变以及经典样突变和p环α螺旋压缩突变类别确定了不同代TKIs的缓解率（RRs）。这项研究是根据2009年系统综述和荟萃分析指南的首选报告项目进行的。

最终纳入38项研究，共1836例患者。大多数可获得的数据（92.6%）来自接受第一代或第二代TKIs治疗的患者。G719X、S768I、E709X、L747X和E709-T710delinsD对第二代TKIs的RRs为47.8%-72.3%，总体高于第一代或第三代TKIs。L861Q突变对第三代TKIs的RRs为75%（95%CI：56.6%-88.5%）。G719X、E709X或S768I的复合突变对第二代和第三代TKIs的RRs均超过50%，但获得的第三代数据较少。对于经典样突变，第一、二、三代TKIs的RRs分别为35.4%（95%CI：27.2%-44.2%）、51.9%（95%CI：44.4%-59.3%）和67.9%（95%CI：47.6%-84.1%）；对于p环α螺旋压缩突变，第一、二、三代TKIs的RRs分别为37.2%（95%CI：32.4%-42.1%）、59.6%（95%CI：54.8%-64.3%）和46.3%（95%CI：32.6%-60.4%）。本系统综述支持将第二代TKI阿法替尼用于G719X、S768I、E709X和L747X突变以及复合罕见突变。对于L861Q等其他罕见突变，考虑到第三代TKI（如奥希替尼）的活性和毒性，也可考虑使用。

研究背景

肺癌仍然是全球癌症死亡的最常见原因，其中NSCLC占80%-85%。EGFR激酶结构域的激活突变是NSCLC中最常见的可作为靶点的变异，在亚洲新诊断的肺腺癌患者中占45%-50%，在西方国家中占15%-20%。在携带EGFR致敏突变的晚期或转移性NSCLC中，EGFR TKIs的疗效始终高于化疗。第二代和第三代TKI均已被证明优于第一代TKI，第三代TKI奥希替尼显示出更好的安全性和中枢神经系统活性，并代表了一线的标准治疗。

EGFR的驱动突变主要位于第18-21号外显子的激酶结构域，导致组成性下游EGFR信号传导，从而导致细胞增殖和肿瘤发生。已有研究表明，不同的突变具有不同的结构影响，因此在激酶结构域激活和药物结合方面产生不同的功能后果。EGFR第19号外显子第747-750氨基酸残基（Leu Arg Glu Ala残基）的缺失（ex19del）和第21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR激活突变，在新诊断的EGFR阳性NSCLC中占70%-85%。这些统称为“常见”或“经典”EGFR突变。在其他EGFR突变中，第20号外显子的T790M点突变通常会发展为对第一代或第二代TKIs的获得性耐药突变，并且对第三代TKIs仍然敏感。虽然罕见，但也有新发T790M突变的报道。外显子20插入突变（ex20ins）是EGFR常见突变的另一个子集，约占肺腺癌的10%，并且对经典EGFR TKIs耐药。激酶结构域（外显子18-21）的其他突变也被证明可激活EGFR并具有致癌性。这些所谓的罕见突变占所有EGFR突变的10%-15%。此外，一些患者存在EGFR基因的多个突变，这种情况被称为“复合突变”。此类复合突变可包含两个不常见突变或常见突变和不常见突变。

最近，利用结构分析建立了一个不同的EGFR分类系统，也称为MD安德森癌症中心（MDACC）系统。没有使用出现频率作为主要分类器，而是使用结构相似性将EGFR激酶域突变分为四个亚类：经典样突变、T790M样突变、p环和α螺旋压缩突变（PACC）和第20号外显子。许多不常见的突变属于PACC突变亚类。

▲各EGFR亚组代表性的空间-填充模型显示药物结合袋的整体形状发生了变化。展示P环（蓝色），铰链区（ATP结合位点（橙色）），疏水裂缝（绿色）和αC螺旋（黄色）。红点表示突变的位置。箭头表示与野生型EGFR相比结构变化的位置。每组都显示了最常见的突变，药物敏感性或选择性用颜色标注，并从最佳选择或敏感（绿色）到耐药（红色）列出。PKCi，PKC抑制剂；ALKi，ALK抑制剂。

关于EGFR罕见突变，由于这些患者通常被排除在试验之外，因此关于TKIs疗效的信息有限。MDACC等分类系统有助于指导EGFR罕见突变患者的治疗选择。需要更多的前瞻性临床数据来验证TKIs对不同EGFR罕见突变的临床疗效。

本综述的目的是系统收集关于不同代TKIs治疗不同罕见EGFR突变的缓解率的现有证据。

研究方法

不常见EGFR突变的定义为不属于常见突变（例如涉及746-755氨基酸残基的L858R突变和ex19del）的非同义突变，也不包括ex20ins和T790M。常见不常见点突变的定义为既往报道的在不常见EGFR突变中频率大于1%的点突变。罕见不常见突变定义为所有其他不常见的点突变。复合突变定义为同一患者EGFR基因的两个突变，涉及两个罕见突变或一个罕见突变同时包含一个常见突变。不常见的ex19del或ex19delins突变是指第19号外显子除746-755氨基酸残基以外的缺失，或第19号外显子的缺失插入。

研究结果

患者人群：

系统检索到188篇文献，通过文献回顾共检索到5篇文献。193篇文献中，157篇被排除，38篇纳入最终分析。此外，还增加了一项在系统综述的时间范围之后发表的前瞻性研究，以考虑其相关性。图1为系统研究流程图，以及排除研究的原因。最终共有1838例携带罕见突变并接受TKI治疗的患者被纳入分析。纳入的大多数研究是回顾性的，只有4项报告了前瞻性数据（一项研究是对3项前瞻性试验的事后分析，另一项研究是对2项II期试验的事后分析）。G719X、L861Q、S768I、E709X、E709-T710delinsD和L747X是最常见的不常见突变，共1095例患者。这篇文献综述中包含的所有突变见表1，并分为常见不常见点突变、罕见不常见点突变、复合突变：不常见-不常见vs .不常见-常见，以及不常见外显子19缺失或插入。

图1

表1

常见不常见EGFR点突变的反应：

共有1024例常见不常见EGFR突变病例有缓解率数据可供分析（图2），包括G719X（n=594）、L861Q（n=298）、S768I（n=84）、L747X（n=33）和E709X（n=15）。第一、二、三代TKIs治疗的缓解率分别为G719X：38.7%（95%CI：33.2%-44.4%）、56.4%（95%CI：50.0%-62.7%）和33.3%（95%CI：18.6%-50.9%）；L861Q：31.0%（95%CI：22.8%-40.3%）、52.0%（95%CI：43.7%-60.2%）和75.0%（95%CI：56.6%-88.5%）；S768I：31.0%（95%CI：15.3%-50.8%）、47.8%（95%CI：32.9%-63.1%）和33.3%（95%CI：7.5%-70.1%）；L747X：0%（95%CI：0.0%-30.8%）、72.3%（95%CI：49.7%-89.3%）和100%（95%CI：不可用（NA），n=1）；E709X：0%（95%CI：0.0%-52.1%）、50%（95%CI：11.8%-88.2%）和50%（95%CI：NA，n=4）。

图2

复合突变的反应：

研究者评估了复合突变的RRs。可获得RR数据的复合突变，包括G719X与另一个不常见的突变（n=156），G719X与一个常见突变（n=3），S768I与一个不常见突变（n=79），S768I与一个常见突变（n=17），E709X与另一个不常见的突变（n=25），E709X与一个常见突变（n=22），L861Q与另一个不常见突变（n=15），L861Q与一个常见突变（n=10）（图3）。对于G719X与常见和L861Q与不常见的复合突变，仅发现第二代TKIs的RRs数据。研究者还检索了表1中列出的其他罕见复合突变的数据，但患者数量有限（n=18）。

图3

第一代、第二代和第三代TKIs在最常见复合突变中的RRs分别为：G719X和不常见突变：42.3% (95%CI: 28.7%-56.7%)、76.6% (95%CI: 65.6%-85.5%)和59.3% (95%CI: 38.8%-77.6%)；S768I和不常见突变：54.5% (95%CI: 23.4%-83.2%)、63.5% (95%CI: 48.9%-76.3%)和56.2% (95%CI: 29.9%-80.2%)；S768I和常见突变：14.2% (95%CI: 0.4%-57.0%)、77.8% (95%CI: 40.0%-97.2%)和100%(95%CI: NA, n=1)；E709X和常见突变：75% (95%CI: 42.8%-94.5%)、50% (95%CI: 11.8%-88.2%)和75%(95%CI: NA, n=4)；E709X和不常见突变：42.8% (95%CI: 9.8%-81.5%)、62.5% (95%CI: 35.4%-84.8%)和100%(95%CI: NA, n=2)；L861Q和不常见突变：0%(95%CI: NA, n=1)、87.5% (95%CI: 47.3%-99.7%)和83.3% (95%CI: 35.9%-99.6%)。

罕见外显子19del/ins、ex18delins和罕见不常见EGFR点突变的反应：

然后评估了较为罕见的不常见EGFR突变的RRs，包括外显子18 E709-T710delinsD (n=38)、不常见ex19del (n=18)、ex19delins (n=51)、ex19ins (n=5)（图4），和其他罕见不常见单点突变(n=21)。值得注意的是，大多数ex19delins患者要么为L747_P753delinsS (n=25)要么为L747_A750delinsS (n=23)，和大多数非典型ex19del患者为S752_I759del突变(n=17)。

图4

第一、二、三代TKIs治疗E709-T710delinsD的RRs分别为0% (95%CI: 0.0%-45.9%)、65.5% (95%CI: 45.6%-82.1%)和0% (95%CI: NA, n=3)。对于不常见的ex19del和ex19delins，大部分数据来源于第一代TKIs，其RRs分别为61.1% (95%CI: 35.7%-82.7%)和66.2% (95%CI: 53.0%-77.7%)。2例ex19delins (L747_P753delinsS)患者接受了第二代TKIs治疗，2例患者接受了第三代TKIs治疗。所有4例患者对TKIs均有应答。对于无缺失的ex19ins，3例患者接受了第二代TKIs治疗，均有缓解。2例患者接受了第一代TKIs治疗，1例缓解。

21例罕见不常见点突变患者接受不同TKIs治疗后（12例使用一代TKIs，3例使用二代TKIs，6例使用三代TKIs），6例患者治疗有效。

MDACC系统的反应：

MDACC系统是通过结构功能对激酶区EGFR突变进行分类的。研究者根据MDACC系统对不常见EGFR突变进行分类（表1），并评估了不同代TKIs的临床缓解情况。正如预期的那样，根据分类，研究者分析中包括的大多数罕见突变对应于PACC突变或经典样突变。621例患者的基因突变无法根据MDACC系统进行分类。对于经典样突变，一、二、三代TKIs的RRs分别为35.4% (95%CI: 27.2%-44.2%)、51.9% (95%CI: 44.4%-59.3%)和67.9% (95%CI: 47.6%-84.1%)（表2）。对于PACC突变，一、二、三代TKIs的RRs分别为37.2% (95%CI: 32.4%-42.1%)、59.6% (95%CI: 54.8%-64.3%)和46.3% (95%CI: 32.6%-60.4%)。

表2

讨 论

在这篇系统综述中，共有1838例不常见EGFR突变的肺癌患者接受了EGFR TKI治疗。研究者根据不常见突变的类型和EGFR TKIs的代数分析了RRs（衡量药物活性的指标）。

在前瞻性研究中，不常见EGFR突变对TKI的RR值普遍低于常见突变。这是一个已经被描述过的发现。然而，TKIs（尤其是第二代）在不常见EGFR突变中仍显示出中度活性。G719X、S768I、L747X、E709X、E709-T710delinsD对第二代TKI阿法替尼显示出相当好的RR，为47.8%-72.3%。即使应该谨慎进行比较，第二代TKIs对这些突变的RRs似乎优于第一代或第三代TKIs。另一方面，第二代和第三代TKIs在L861Q突变中的RRs相当好，范围为52%-75%，需要记住，由于大多数数据的回顾性性质和可能的混杂因素，得出结论时应谨慎。

关于EGFR复合突变，第二代TKIs（尤其是阿法替尼）对最常见的复合罕见突变的RRs均超过50%。仅检索到少量关于不常见复合突变的第三代TKIs的数据。然而，对于不常见复合突变（例如G719X或S768I合并另一不常见突变），第三代TKIs也显示出令人关注的RRs，为56.2%-59.3%。值得注意的是，对于大多数不常见突变，所有代TKIs在复合突变和单突变之间的RRs相当，并且复合突变对TKIs的应答率有超过单突变的趋势。研究者推测这可能是由于TKIs在存在经典EGFR突变的情况下具有更好的活性。

ACHILLES/TORG1834的结果在2023年欧洲肿瘤内科学会大会上发表。这是在罕见EGFR突变阳性NSCLC中开展的第一项随机III期试验，比较了阿法替尼和铂类-培美曲塞化疗。共计107例患者以2∶1的方式被随机分组，分别接受阿法替尼(n=73)或化疗(n=36)。该研究达到了主要终点PFS，阿法替尼组和化疗组的PFS分别为10.6个月和5.7个月（风险比，0.422；95%CI：0.256-0.694；P=0.0007）。阿法替尼组的RR为61.4%，而化疗组的RR为47.1%。该研究未被纳入本分析，因为个体突变数据尚未发表，但进一步增加了阿法替尼对携带罕见EFGR突变的NSCLC患者的疗效权重。

本分析还表明，不常见的ex19del、ex19delins和ex19ins对TKI有较高的RR。然而，L747_P753delinsS和L747_A750delinsS以及S752_I759del分别代表了绝大多数携带ex19delins或不常见ex19del的患者。因此，将这些结果外推到其他罕见的ex19delins和不常见的ex19del是困难的。

当根据基于结构化的MDACC系统进行分类时，将EGFR突变分类为PACC突变的患者对第二代TKIs的反应率更高。正如预期的那样，经典样罕见EGFR突变对第一代TKIs的RR也低于对第二代和第三代TKIs。尽管接受第三代TKIs治疗的病例数量有限（n=28），但第三代TKIs的RR较高。另一方面，常见的L858R和ex19del突变在前瞻性III期试验中对每一代TKIs均表现出良好的RR。这一发现可能强调了根据MDACC系统定义的经典样突变可能不完全相同，并且在药物敏感性方面可能与经典EGFR突变不完全相似。关于PACC突变，本研究的发现与之前的系列研究和临床前研究一致，之前的研究报告，第一代和第三代TKIs对EGFR PACC突变的亲和力较低。然而，尽管在临床前模型中预测PACC突变对第一代和第三代TKIs相当不敏感，但在这篇系统综述中，第一代和第三代TKIs对PACC突变的RR分别为37.2%和46.3%。

除 MDACC 之外的其他分类也已被提出。Janning等人根据德国国家基因组医学网络（nNGM）观察到的对TKIs的应答情况，建议对罕见EGFR突变进行实用分类。这一分类中的第1组罕见突变（“nNGM UC1 TKI敏感EGFR突变”）包括所有已证实对EGFR TKI敏感的罕见EGFR突变。第2组和第3组分别对应T790M和ex20ins突变。第4组包括非常罕见的突变（nNGM UC4非常罕见EGFR突变），关于TKIs疗效的功能和临床数据不足。值得注意的是，本分析中包括的大多数罕见突变根据nNGM分类属于第一亚组。然而，与MDACC分类不同的是，nNGM分类不能全面洞察不同的罕见突变对不同的TKI代的反应，也不能提供机制假设。

本系统综述有优点也有局限性。关于优点，首先，这是关于罕见EGFR突变的最全面和最新综述，因此提供了可能具有临床意义的见解。其次，研究者对包括MDACC系统在内的当前分类的不常见突变进行了分类。关于局限性，首先，大多数数据来自病例系列和回顾性研究。第二个局限性来自分子检测的异质性，在某些情况下有遗漏复合EGFR突变的风险。第三，虽然本系统综述中纳入的大多数患者接受了TKI一线治疗，但许多患者可能既往接受过全身性治疗，即化疗，并且之后接受TKI，这可能影响了本文报告的RR。第四，研究者获得了第一代和尤其是第二代TKI的大多数数据，但获得第三代TKI的数据较少，这可能是由于在本系统综述的长时间和广泛的临床环境中，第三代TKI的批准时间较晚，可获得性较低。在本系统综述中，关于缓解持续时间、PFS（无进展生存期）或至治疗失败的时间的数据仍然局限于少数患者，并且数据的异质性较大。在这方面，未来有必要对评估TKI治疗罕见EGFR突变的前瞻性临床试验（如UNICORN试验、Achilles-TORG-1834试验、KCSG试验和Lux-lung试验）的PFS进行合并分析，在这些试验中，PFS的评估更可靠。不幸的是，总生存期数据过于匮乏，无法进行报告，并且可能无法反映特定药物对罕见突变的真实临床疗效。这一点在疾病进展后的治疗中尤其重要，而在真实世界的不同情况下，疾病进展后的治疗也可能有很大差异。

这篇系统综述全面分析了不同药物对携带EGFR罕见突变的NSCLC患者的活性。这些结果强调，指导罕见EGFR突变患者治疗选择的临床证据仍在不断发展，尤其是关于第三代TKI在罕见EGFR突变患者中的疗效的数据。本综述支持使用阿法替尼治疗G719X、S768I、E709X和L747X突变以及复合罕见突变，而对于L861Q等其他罕见突变，除了阿法替尼之外，基于第三代TKI奥希替尼的活性、高中枢神经系统穿透性和良好的毒性，也可以考虑奥希替尼。本研究数据还倾向于证实，PACC突变通常对第二代TKI显示出更大的RR。随着新测序技术灵敏度的提高和全球采用二代测序的增加，罕见EGFR突变的检出率也将相应增加，因此需要针对这一人群开展更多前瞻性试验。

参考文献：

Borgeaud M, Parikh K, Banna GL, et al. Unveiling the Landscape of Uncommon EGFR Mutations in NSCLC-A Systematic Review. J Thorac Oncol. Published online March 16, 2024. doi:10.1016/j.jtho.2024.03.016